针对PBC患者的流行病学相关分析显示，遗传风险性与环境因素都同PBC的疾病发生密切相关。本节主要探讨环境因素同PBC的发生存在的关系。如有尿路感染（UTIs）史，有吸烟史和使用激素替代疗法的人群都存在发生PBC的风险性。更为深入的临床研究发现，PBC的发生与怀孕期间患有胆汁淤积症或者瘙痒症病史具有相关性，这向研究者们暗示性别、荷尔蒙与自身免疫疾病之间可能存在重要的关系，同时这也意味着更加早期的PBC症状，即极其不明显的PBC（亚临床疾病），可能在患者发生典型的肝脏生化异常和其他明显的临床症状之前早已出现了几十年之余。需要强调的是，“环境因素与PBC之间具有相关性”的这一推论有其限定范围，这个推论只在针对确定为AMA阳性的患者的长期自然状态下的研究结果相一致，在合适的临床环境下，这些患者已经患有或最终将发展为PBC。

目前所讲的“环境因素”主要包括两种激发途径——感染（主要是细菌）和机体异源化合物（同机体形成化学复合物）。有些蛋白质的结构序列存在着跨物种之间保守性，这种保守性可能导致了机体对于线粒体抗原的交叉提呈反应。目前关于分子模拟假说和机体异源化合物的作用已经进行了广泛的探讨。分子模拟的核心是微生物中含有免疫原性抗原（类似于自身抗原），它可以触发一个混杂的、跨物种的免疫反应。机体异源化合物是一种化学物质，可以在合适的环境下，导致机体对自身抗原的免疫耐受失衡，它通常通过改变或与自身抗原或非自身抗原形成复合物来导致免疫原性的变化。

研究者最初发现尿路感染与PBC发生的相关性是在一项针对PBC患者的调查中，发现尿菌症的发病率在PBC患者中显著升高而被确定的。随后，大量代表性的调查数据更加确定了这一结论，例如，在美国1032个PBC患者中有59%的患者同时患有尿菌症；也有一些研究者发现，尿菌症要早于PBC的症状被诊断出来。在一年中被诊断为尿菌症患者的人中大约已经占了被诊断为PBC患者的1/3，而在对照组中只有1/4的人在过去的一年中患有尿菌症。这些实验数据引起了研究者对诸多细菌种类在线粒体免疫交叉反应的发展的作用的强烈兴趣。关于其中的内在机制，现阶段认为T细胞的活化可以引起致病性T细胞的交叉反应，而在不同物种中线粒体酶的序列保守性，使这种交叉反应成为一种可能。另外，从物种进化的角度看，线粒体作为胞内的共生体，最初源自真核细胞的前体摄入的细菌。

鉴于细菌蛋白与人类自身抗原在生物系统发育上存在密切的联系，有学者提出细菌通过分子模拟的方式参与PBC的发生。目前，研究者获得的多数证据来自于大肠杆菌（ E.coli），主要是因为它与尿菌症的发生密切相关。PBC患者的血清既可以与大肠杆菌相互反应，也可以与人类的丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）相互作用，并且PBC患者的血清抗体与大肠杆菌中ATP依赖的C1p蛋白酶的氨基酸序列也可以发生交叉反应，同样大肠杆菌的硫辛酰基序列与人的PDC-E2也存在交叉反应。这些序列对于T细胞识别人类和大肠杆菌中的PDC-E2至关重要。除了大肠杆菌外，德式乳酸杆菌（Lactobacillus delbrueckii），一种常见的阴道共生菌，也是一种潜在的致病性细菌，主要是由于复发性阴道炎导致阴道菌群失调，并使其倾向于复发性尿菌症的菌群。而且研究发现，在PDC-E2与德式乳酸杆菌的β半乳糖苷酶之间存在着交叉反应。革兰氏阴性细菌——新鞘氨醇杆菌属（ Novosphingobium aromaticivorans，N. aromaticivorans）的代谢产物的血清学及分子水平的相关数据也显著地证明了细菌在PBC疾病发生中的作用。新鞘氨醇杆菌属占人类粪便菌群的25%，而且PBC患者中与该细菌发生反应的抗体的强度要高大肠杆菌约1000倍。在免疫学方面，新鞘氨醇杆菌属含有两个可以与PDC-E2交叉反应的蛋白，它们是与PDC-E2的免疫反应序列和血清自身抗体的抗原决定簇存在高度同源的氨基酸序列。在利用新鞘氨醇杆菌属进行感染小鼠时可以引发小鼠产生PBC样的肝脏病理损伤。综上所述，细菌和分子模拟，可能同PBC存在着千丝万缕的联系，关注到这些临床中的细节，进行更为细致的流行病学研究，可能有利于研究者发现新的疾病发生因素。

流行病调查中发现的PBC发生与频繁使用指甲油具有相关性，为机体异源化合物在PBC发病过程中的作用提供一个有力的依据。肝脏在机体毒素代谢过程中发挥着重要作用，肝脏实质细胞和胆管上皮细胞（BECs）持续暴露于化学物质而产生的代谢产物，可能会激活免疫系统。特定的卤代有机化合物与线粒体抗原表位的骨架相连接，从而被PBC患者的血清所识别，而且其亲和力要高于未被修饰的形式。2-辛炔酸（2-OA）是一种公认的机体异源化合物，它在化妆品中，包括指甲油中存在，并且是一种食品添加剂。目前体内及体外实验都充分证明它在PBC发病过程中发挥一定的作用。2-OA与AMA的反应同样是通过硫辛酸基团。当用牛血清白蛋白（BSA）偶联的2-OA免疫NOD小鼠时，会产生高低度的AMA抗体，并且伴随着自身免疫性胆管炎的组织学特征（门脉周围浸润着CD8 ⁺T细胞及肝脏肉芽肿的发生）。这个模型引起了研究界的关注，通过2-OA摄入来诱发PBC样的病理学特征，这为机体外源化合物在PBC发病过程中发挥重要作用的假设提供了强有力的证据。有一个早些的研究数据与这个结果一致，但是2-OA-BSA的研究利用了不同品系的小鼠模型和较少的并且剂量更为合适的实验用的机体外源化合物。当6-溴己酸乙酯共价结合在BSA上时，它的化学性质类似于PDC-E2内部的硫辛酰基区域。利用与BSA共价偶联的6-溴己酸乙酯免疫豚鼠时，同样可以使其体内产生抗PDC-E2，抗二氧酸脱氢酶复合体E2（BCOADC-E2）和抗氧戊二酸脱氢酶复合物E2（OGDC-E2）的抗体，随着时间的发展，可以引起肝脏中比较温和的淋巴细胞浸润，小叶间胆管的不规则及门脉周围肉芽肿的形成。

在针对诸多PBC案例的分类归并分析发现，在未婚同居的个体中的发病率和在肝脏移植后的复发率（包括复发的患者和使用免疫抑制剂的患者），发现感染，尤其是病毒感染，同PBC发生存在着一定相关性。Mason及其合作研究者发现在PBC患者的胆管上皮细胞中存在病毒颗粒，并在这些患者的血清中检测到与这些反转录酶病毒颗粒相互反应的抗体。他们同时发现，在75%的PBC患者的淋巴结中可以检测到人类反转录病毒属[与小鼠乳腺瘤病毒（MMTV）同源性为95%]。然而，Selmi研究组并没有检测到PBC患者血清与MMTV的相互反应，而且通过免疫组织化学及分子水平的手段却没有检测到PBC肝脏样本中MMTV的存在。Johal研究组发现MMTV序列存在于健康的肝脏组织和非PBC的其他肝脏疾病的组织中。在其他的疾病研究中，如慢性疲劳综合征，也有类似病毒疾病发病机制假说的提出，这一假说至今备受争议。总而言之，目前并没有客观有力的直接证据来支持病毒在PBC的发病过程中能够发挥重要作用，但是病毒感染假说依然在研究领域极具吸引力。