第二章　中医临床研究方案优化的实施

第一节　方案优化的设计

近几十年来，随着生产的发展、科学的进步，中医临床方案优化的研究也日益受到关注，临床研究方案对整个临床研究工作的顺利开展起着关键的作用，一个好的研究方案，可以使研究人员避免无从下手，或者进行一段时间后不知道下一步干什么的情况，保证整个研究工作有条不紊地进行，从而保证顺利地达到预期的研究目标。研究方案水平的高低，是一个课题质量与水平的重要反映。对于那些大多来自于临床一线的中医临床研究人员来说，他们临床时间多而科研时间相对较少，临床经验丰富而科研经验相对较少，其研究很难得到国际上的认可。由此可见，很多中医临床研究方案有必要进行进一步优化。

一、方案优化的定义

中医临床研究方案的优化包括临床研究设计方案优化和临床治疗方案优化两个方面。

(一)研究设计方案的优化

研究方案的优化是根据确定的临床治疗方案与研究目的，对研究目标人群的选择、分组，样本量的计算，效应指标的确定、测量与评价，研究中偏倚等的控制;数据质量保障，统计分析计划等内容所做的优化选择和规定。完善的临床研究设计方案是保障临床研究水平和质量的重要前提。

设计方案的优化过程主要包括以下几个步骤:

1.起草临床研究设计方案。

2.召集同行专家进行讨论。

3.反复咨询多学科专家。

4.修改完善设计方案。

优化后的临床研究设计方案要求做到:

1.研究目的明确，目标有限而具体。

2.目标人群定义准确。根据研究目的选择合适的研究对象。诊断、纳入与排除等标准要明确、适当而有据。

3.设计方案选择得当。随机、对照、盲法使用合理，在研究目的和研究条件可行的情况下选择论证强度最高的设计方案。对照物选择科学、合理、可行。

4.样本量要适当，有依据。样本量符合生物统计学要求，计算依据充分。样本量计算应以临床观察的主要指标数据为依据。这些指标数据要有明确的出处，或来自于文献记载，或来自研究者的预试验。以文献记载为依据者，要确保文献来源的真实可靠。

5.观察指标要准确精当，有依据，并有体现中医特点的指标。结局指标清楚，并与研究目的相关。

6.数据管理方案系统、清楚，责任明确。

7.符合医学伦理学原则。

8.有医学统计人员参与研究设计与统计分析。

(二)临床治疗方案优化

临床治疗方案的优化是通过相关文献调研、课题组内部讨论、相关专家咨询等方法，对临床治疗方案的各项内容进行修改完善的过程。优化后的治疗方案应更接近于具有疗效最佳、毒副作用最小、花费最少、用起来最方便等优点的临床治疗方案。治疗方案的优化过程主要包括以下几个步骤:

1.总结以往研究工作

对以往治疗方案的研究结果、临床实践情况等进行认真整理、总结和提炼，根据本次研究的目标和要求形成初步的临床治疗方案。

2.系统整理文献资料

对所研究领域的文献资料进行系统的收集、整理和综合评价，补充和完善临床治疗方案。

3.取得课题组共识

对以上过程所形成的临床治疗方案，课题参加单位的专家要进行充分论证，达成共识。

4.行业专家基本认可

在上述工作的基础上，邀请行业内外相关著名专家进行论证和完善，取得基本共识。

经过优化完善的最佳治疗方案，要能够体现中医治疗的特色和优势，并得到同行专家的认可，为研究设计方案的制订提供依据。

二、研究方案优化过程

(一)研究设计的优化

1.研究目的

研究目的的确定需依据干预措施是否有预期的临床效应或者临床效果，目的要明确、具体，具有可行性，要突出中医药特点。分为主要研究目的和次要研究目的。主要研究目的与课题所要解决的关键问题相对应，提出新的治疗方法、治疗技术、治疗方案或治则治法有创新的药物，为中医临床疗效的提高提供支撑;次要研究目的是解决与关键问题相关的问题，可有一个或多个，其解决的问题，可以辅助说明主要目的。

2.研究人群的选择

研究人群是根据研究目的确定的符合其疾病诊断标准和纳入标准的那部分人群。大多数情况下，研究人群是个无限总体，而我们所研究的一般是这个总体中的一个有代表性的样本。正确地确定和定义研究人群是临床研究的关键。要正确地选择研究人群必须制订合理的纳入和排除标准。研究人群的选择不合理可能会引入选择偏倚，并会影响到研究结果的内部真实性和外部真实性。

研究人群的选择应体现病证结合特点。辨证分型是临床研究中最能体现中医特色的部分。将辨病与辨证相结合的“病证结合”研究模式，已成为中医临床研究的重要模式。在研究人群选择时，既要有西医诊断标准，又要有中医病、证的诊断或辨证标准，并根据研究目的分别制订纳入标准、排除标准及剔除和中止标准。西医诊断标准应符合现行的、公认的、权威的诊断标准，尽量采用国际标准或国内统一标准，不采用自拟诊断标准。中医病证诊断或辨证标准有国家标准、行业标准、教科书、学术专著、学术期刊、古代经典、专家经验和研究者自拟等。选用这些标准时，应尽量采用比较新的、公认的、级别高的标准。

对于有争议的标准或缺乏相应客观标准的病证，可以进行预试验或提供中医证型分布规律的临床流行病学研究资料。目前，中医临床研究辨证分型存在问题较多的是参考标准属个人经验者过多;参考标准分型诊断缺乏必要的临床研究验证;缺乏流行病学资料，无法确定某一证型病理演变过程以及在发病中详细的构成比等。

3.设计方法的优化

研究设计方案是临床研究的具体内容、方法和实施过程的设想和总体计划，包含了依据不同研究目的而确定的设计原则和相应的设计类型，以及选择合格的研究对象、结局测量方法和合理的统计分析方法等。科学而合理的研究设计，是提高临床研究结果科学性和真实性的关键。需要从以下几个方面对研究方案进行优化:

(1)临床研究的设计类型:

设计类型决定了临床研究实施的主要框架，它是临床研究要考虑的要素之一。因而，实施方案中应对此有明确叙述。不同的研究目的和研究条件，采用的设计类型可能不一样，主要有:

1)平行组设计:

平行组设计是指将受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验。平行对照不一定只有试验组和对照组两个组别，可为试验药设置多个对照组，试验药也可按若干剂量分组。对照组的选择应符合设计方案的要求。本设计的优点是贯彻随机化的原则，有利于避免非处理因素的影响，增强了试验组和对照组的均衡可比性，有利于控制试验误差和偏性，更重要的是满足了统计学假设检验的要求。

2)交叉设计:

交叉设计是一种特殊的自设对照设计，将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段接受指定的处理(试验药和对照药)。这种设计有利于控制个体间的差异，减少受试者人数。最简单的交叉设计是2×2形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一处理。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期、第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种药物的疗效和安全性。交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个试验阶段处理因素对后一阶段试验的影响。每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期(5～7个消除半衰期)，以消除前一阶段的延滞效应对后一阶段试验的影响。交叉设计要求每个阶段的病情经恰当的洗脱后具有可比性，多用于控制病情的药物的临床试验中，对于进行疾病或有望治愈的疾病不可以使用交叉设计。

3)析因设计:

析因设计是通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价，不仅可检验每个试验用药品各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的最佳组合。最简单的是2×2析因设计，将研究对象随机分配到两个研究药物A和B的4种可能的组合之中，即只有A，只有B，同时有A及B，既无A又无B。如果样本量是基于检验各用药因素的主效应计算的，则检验各因素间交互作用的统计把握度就会低。当应用该设计检验不同用药因素的联合效应时，特别是欲将两者同时使用时，这一点需要着重考虑。

在检验不同用药因素的交互作用时，如存在交互作用，则表示各用药因素不是相互独立的，而是一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变;反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性。

当联合应用两个或多个药物时，通过析因设计临床试验可以评价联合用药效应，该法尤其适用于两个或多个药物对相同的反应变量都有影响，或者两种药物有不同的互补的疗效机制，或者一种药物由于毒性反应只能限定在某个剂量以下，而这时可以联合另一种药物达到更高的疗效，而毒性也不会过大。试验中每个药物都有一定的剂量范围，然后某些或全部不同剂量的药物进行组合。分析时是将所有的数据一起使用来推算出单个药物和组合使用时的量-效关系，即通过反应曲面的估计结果探索试验药物量-效关系。这种研究可显示联合用药各种成分的效果，而且提供单独或联合用药的剂量反应特性，可在临床上确定联合用药的最佳组合。

4)成组序贯设计:

成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要变量(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以得出结论(无论有无统计学意义)即停止试验。这样既可以缩短试验时间又可保证受试者以最少的花费获得最好的治疗，符合医学伦理道德准则。该设计是以成组和序贯的方式，对受试者的结果定期进行评估，盲底要求一次产生，分批揭盲，是期中分析(interim analysis)方法的扩展，常用于大型的观察期较长的，或事先不能准确估计样本量的临床试验。

成组序贯设计需要注意以下几个问题:

A.重复性显著性检验次数:由于需要在试验期间多次重复进行假设检验，从而会使Ⅰ型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的Ⅰ型误差不超过预先设定的水准(比如α=0.05)。

B.名义水准的调整方法:目前常采用α消耗函数来调整检验水准，即指定一随已知受试者信息递增的函数，通过该函数，总Ⅰ型误差α可被看做是已知信息的连续函数而被消耗，即每次期中分析消耗总α的一部分。α消耗函数有多种形式，形成了不同的成组序贯方法，如Pocock法、O'Brien-Fleming法等。Pocock成组序贯法中Ⅰ型误差率的连续增加是一个信息递减函数，其显著性水平消耗在试验的早期阶段。O'Brien-Fleming成组序贯法则在试验早期消耗很少的Ⅰ型误差概率，随着分析次数的增加，界值逐渐降低，名义检验水准逐渐增大，到最后一次检验时，名义检验水准近似等于总α。此方法在第一次分析时严格，可以保证试验不被早期中止。在临床试验设计中需事先选择和指定一个α消耗函数，在试验的中期不能改变和选择其他消耗函数。利用α消耗函数进行期中分析的最大优点是其灵活性，只需指定一α消耗函数，可以在信息部分不等时进行期中分析，无须事先指定期中分析次数及时间。但是，在临床试验设计阶段常指定这两个参数，以估计试验所需最大样本数，在试验进行过程中根据实际情况对这两个参数进行调整，利用实际信息部分而非计划信息部分进行分析。

C.样本估算:在临床试验设计时，除考虑决定样本量大小的参数，如Ⅰ型误差的概率、检验效能、组间均数或率之间的差值以及标准差外，在成组序贯设计中，还要考虑预期进行期中分析的次数和分析时间。

D.期中分析:任何在正式完成临床试验前为了比较关于处理组间的安全性或有效性的分析称为期中分析。由于这些比较的次数、方法及结果将对试验结果的解释产生影响，所有期中分析必须预先计划并在试验方案中阐明。内容包括期中分析的日程，如果要用可变动的α消耗(alpha spending)函数方法，需在试验计划或第一次期中分析前的修订计划中写明。试验的终止规则及其特性需在试验计划或修订计划中详细叙述。如试验计划需要改变，则任何相应的统计方法的改变须尽早在修订计划中写明，特别应就由于计划改变而对任何分析或推断所产生的影响进行讨论。所选方法必须保证总的Ⅰ型误差的概率得到控制。

E.数据安全监察委员会:实施采用成组序贯设计的临床试验，通常应建立独立的数据安全监察委员会，对试验的实施和安全性进行监督，期中分析计划需得到数据安全监察委员会的批准，并由其或独立的第三方(数据监查、统计分析小组或机构)负责对成组序贯设计试验中的资料进行期中分析。期中分析的执行过程应是一个完全可信的过程，因为它可能包含了非盲态数据及结果。如果其他参与临床试验的人员提前知道结果，可能导致他们对试验的态度改变，且引起新入组病人特征的改变或处理组间比较的偏倚。因此，除了直接参加实施期中分析的人员之外，所有参与临床试验的研究人员和申办者(包括其雇佣的人员)均需保持盲态。研究者仅仅被告知是继续试验、暂停试验，或是对试验过程进行修订。如果所研究处理的有效性已很清楚，或相应的处理效应之差不可能达到，或出现了无法耐受的不良反应，采用成组序贯设计期中分析能及早终止试验。一般来说，用为监测有效性而设定的界限，早期终止试验比用为安全性考虑而设定的界限终止试验需更多的验证。

(2)临床研究设计的基本原则:

临床研究必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床研究中出现偏倚的基本保障，在做方案设计优化时需要格外关注。

1)对照:

为了评价一个新药的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。对照组是处于与试验组同样条件下的另一组受试者。设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化(如体征、症状、检测指标的改变以及死亡、复发、不良反应等)是由研究药物或疗法，而不是其他因素(如病情的自然发展过程或者受试者机体内环境的变化)引起的。对照组的设置能科学地回答如果未服用试验药物会发生什么情况。

临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。不但在试验开始时两组受试者基本情况是相同的或相似的，而且在试验进行中除了试验药物不相同外，其他条件均保持均衡。常用的对照类型有:

A.安慰对照:即对照组采用安慰剂或安慰疗法/技术进行处理，目的在于以安慰剂或安慰疗法为参照。事实上，是设立一个无治疗作用的组别，以控制除试验措施之外的所有对结局产生的潜在影响。安慰对照通常与盲法一起应用，其可增加研究结果的论证强度。

B.阳性对照:是以阳性药物或疗法即已知有效的药物或疗法为对照。这类疗法或药物一般是某种疾病公认的、标准的治疗药物或疗法。临床研究中想以这类疗法或药物作为对照，一般需明确进行比较的目标是等效性、非劣效性或优效性比较。当进行优效性比较时，只有在阳性药物或疗法采用最合适的用药方案且适合于患者的情况下才有可能评价、判断其优效性。不合理地使用阳性药物或疗法将使对照组的设立变得毫无意义。这类对照设计中所有的患者都接受可能的有效治疗，因而其伦理问题和可行性要较安慰对照少，可能较易获得伦理委员会的批准和更易招募受试者。阳性对照设计时，患者接受的可能是一种疗效比阳性疗法或药物还差或有更多不良反应的试验措施。因此，试验措施应有充分的中医药理论基础，有较好的前期研究依据，有充分的理由预期试验措施至少与阳性药物或疗法差不多，这样更符合伦理学要求。否则，在一定条件下采用叠加试验设计可能更为合适，即在已经接受基础标准治疗的患者中进行试验措施与安慰剂的对照试验。由于阳性对照的效应要高于安慰剂，试验措施与阳性药物或疗法之间效应的预期差异要比与安慰剂对照的小，因而需要较大样本的观察。这使临床研究对不良反应的观察相对较好。

临床研究是否设立对照组以及设立何种类型对照，主要根据研究性质、目的、专业研究进展、伦理学和临床实际情况等因素所决定。进行描述性研究一般不设立对照组，或以历史资料和外部资料作为对照，因为这类研究的目的在于了解、认识研究措施的应用情况、患者特征或健康状态等。当目前没有已经证明有效的疗法时，可考虑采用安慰剂对照、无治疗对照;当目前已有证明有效的治疗方法时，则可考虑采用阳性对照，并考虑设计优效性比较检验或非劣效比较检验。通常情况下，新疗法如果优于平行对照治疗，则是证明其有效性的有力证据。如果基于伦理和实际情况进行优效性检验不可行，而阳性对照药确实有效，则可考虑非劣效比较或等效性比较的对照设计。当进行量-效关系研究时，可选择相互对照设计，比较各个剂量组的效应差异。当需要考察两种方法的单独、联合作用时，可考虑采用析因设计的相互对照。总之，对照组的选择是综合了研究目的、专业研究进展、伦理学和临床实际情况的结果，有时还受国内实际情况所限而作出某些对照类型的选择。

2)随机:

随机是指参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组和对照组。随机化有利于避免试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影响因素，不论是已知的还是未知的影响因素，在不同治疗组中分布区域相似，有利于不同治疗组具有可比性，为统计分析提供必要的基础。为了消除可能由于不同治疗组间的不均衡(如人口统计学特征或预后变量)而造成的潜在偏倚，必要时可以在随机化的同时进行区组划分和(或)分层。

不同的研究有不同的试验设计和不同的目的，或需要考虑不同的预后因素，有必要采用不同的随机化方法。临床研究中应用的随机化方法大致有3类:完全随机化、限制性随机化和适应性随机化。

A.完全随机化:除了对受试者数量以及各治疗组之间受试者的分配比例有限制外，对随机化序列的产生不加任何的限制。通常通过计算机来产生随机表。当人口统计学或其他基线特征随时间变化时，应用完全随机化无法保证研究中心之间或各治疗组间影响疗效或安全性的重要的协变量均衡;并且，在样本例数较少时，易出现各组例数不平衡的情况。

B.分层、分段随机化:属于限制性随机化方法，其在临床试验中最常用。分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定，如试验中心、疾病亚型等都可作为分层因素考虑。分层对于层内的均衡性是有帮助的。但受试者数过少时，不宜过多分层，否则分层后各个亚组(层次)受试者数更少，给试验和统计带来困难，甚至难以实施。除了考虑分层的因素外，还应考虑按分段(区组)随机地安排受试者，这有助于增加每一段的可比性。当受试者的入组随时间有所变化时，按分段安排可使每段内、各处理组的样本大小完全符合试验方案的要求。分段的长度应对所有的研究者、申办者保密。分段长度不宜太小、也不宜太大，分段长度一般取为试验分组数目的倍数。如果只有两个组别(试验组与对照组，两组例数相同)，分段长度不能为2，因为这不利于随机遮蔽，一般可取4～10。各治疗组样本分配一般采用等比例分组，即分配给各治疗组相同的样本量。总样本量固定的情况下，等比例分组可以获得最大的统计学把握度。

当样本大小、分层因素及分段长度确定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，随机数产生的时间应接近于药品编码时间。临床试验的随机表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理(在交叉试验中为处理顺序)的序列表。随机表须有重现性，即若获知随机种子数、分层、分段长度后计算机能再现出该随机表。

申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表，与统计人员一起对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，不得随意变动，否则会破坏随机性。随机化的方法和过程应在试验方案中阐明，随机化细节(如分段长度、种子数)应不包含在试验方案中。采用盲法的试验，随机表应密封存档，以确保整个试验过程在数据库锁定前处于盲态。

C.适应性随机化:是根据之前已入组患者的信息来调整当前患者治疗分配的概率，包括治疗适应性随机化、协变量适应性随机化和临床反应适应性随机化。该法无法在试验开始之前编制随机码，需根据已随机进入各治疗组的患者数量、影响疗效的预后因子的协变量均衡，或之前患者分配的治疗反应成功或失败，对当前患者的分配概率进行调整，确定其分组概率。协变量适应性随机化要求对协变量的当前状态进行不断更新，所以需要计算机系统进行分配概率的计算和管理，执行这一操作需要投入一定的人力物力，对于样本量大于100的临床试验不建议采用此法。临床反应性随机化从伦理上将具有一定优势，但是由于不同的反应性随机化方法缺乏可用的合适统计学检验方法，此随机化方法在临床试验中还未得到广泛接受。

无论应用何种随机化方法，均应重视随机隐藏，没有随机隐藏的随机实施过程不是真正的随机化。信封法随机隐藏在实施中，分组随机性易于受到无意或有意的破坏。中央随机化是指在多中心临床试验中，各个研究中心的随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，整个试验的随机化方案由中央计算机统一控制，各个研究中心与此机构通过电话、传真或计算机网络进行联系和临床试验的各种操作。基于电话传真的中央随机化系统(IVRS)和基于互联网的中央随机化系统(IWRS)均依赖于计算机，使用时应充分考虑系统的可靠性和稳定性。设计完善的中央随机化系统一般应具有从受试者入组登记、筛选、随机、药物发放和紧急揭盲到导出试验分组数据的功能。

3)重复:

重复是指在相同的试验条件下的独立重复试验的次数足够多，即在临床试验中各组的受试者应达到一定的数量(样本含量)，以增加试验的可靠性，正确反映所研究药物的疗效和安全性。

试验设计所包括的各组内重复试验次数之和为样本量。样本量过少，所给出的安全性和疗效的信息量较少，即使有专业意义的差异，也可能没有统计学意义，造成假阴性错误。样本量越多，越能反映出客观事物的统计规律性及真实情况;而样本量过多，会增加实际工作中的困难、受试者的风险以及造成不必要的浪费;同时，需要注意即使大样本量的试验能得到有统计学意义的结论，也要考虑其是否有临床专业意义。因此，在研究方案实施前需根据统计学要求，对样本量作出估计，以保证在可靠性的条件下，以最少的受试者获得所需的试验结论。

4)盲法:

盲法是为了控制在临床试验中以及对结果的解释时产生的有意或无意的偏倚，这些偏倚来自由于对治疗的了解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试者对治疗的态度、对终点的评价、对失访的处理、在分析中剔除数据等的影响。临床试验根据设盲的程度分为开放试验、单盲、双盲。双盲是指对分组情况，受试者和研究者都不知道，除此之外和试验有关的临床项目团队的所有成员均处于盲态，这些成员包括监查员、数据管理员、统计师等，此类盲法试验是大部分临床研究的金标准，也最为常见。双盲试验需要试验中所采用的处理方法在用药前或用药时都无法从外观、味道等识别出来，且在整个试验中都保持盲态。

在临床试验中，基于伦理学和可行性的考虑，不适宜采用双盲，则应考虑单盲试验或开放试验。单盲是研究者知道受试者的治疗处理情况，而受试者不知晓。开放试验则是研究人员和受试者均了解受试者分组情况。此类试验需要注意避免由于研究者可能知道受试者的随机化分组情况，而影响进入研究的受试者的治疗分组。同时，在此类试验中由于受试者知晓所接受的治疗，他们可能从心理上对治疗作出有利的反应，将对结果产生偏倚。即使是研究终点是十分客观的指标，如生存率、死亡率等，对于研究人员而言，如果知晓受试者的治疗措施，则对于受试者死因的确定，以及死因的诊断可能具有偏倚性。所以，采用单盲或开放试验均应制订相应的控制偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要变量应尽可能客观，采用中央随机化方法或采用按顺序编码、不透光、密封的信封入选受试者。在临床试验中，还可以采取盲法评定，即病人和治疗医生知道病人所接受的处理，而参与疗效与安全性评价的研究者，在试验过程中尽可能处于盲态。特别是在结局评价指标是主观指标时，如对疼痛程度的判定、对功能状况的分级等，对疗效评定人员采取盲法可以避免这种主观因素的影响对组间可比性的破坏，提高研究的科学性。

采用不同设盲方法的理由，以及通过其他方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。

4.比较的类型

(1)优效性试验:

优效性试验的目的是显示试验药物的疗效优于对照药。优效性检验的第一步往往是对两组进行统计学检验，看看有没有显著性差异。当两组有显著性差异后，下一步就得判断两组之间的差异是否有临床意义。

通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效。随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，研究药物优于阳性对照药物，它是证实研究药物的疗效的最好的也是最有力的方法。

(2)非劣效性试验:

非劣效试验的目的在于证明试验组的疗效是否在某个界值上不劣于对照组。设计时，需从以下几个方面考虑:

1)研究的理由(rational):

说明设计非劣效试验的科学依据。这些依据应该至少包括以下两个方面:

A.说明选择的阳性对照药是有效的。如果以前的试验或综述中有表明阳性对照药疗效优于安慰剂的，应该加以详细描述;如果没有这方面的试验，那么应该提供阳性对照药疗效的依据。一般来说，选择的对照药一般是广泛应用的，已被证实疗效的标准用药。

B.说明研究药物与阳性对照药相比，研究的药物在疗效上没有什么特别的优势，但是在别的方面有自己的优势，如更便宜、更少的侵害、副作用更少、服用更方便等，这是设计非劣效试验的理论基础和前提。

2)受试者的选择:

在受试者的选择方面，我们要注意在非劣效试验中，选择受试者的标准需要和以前证实阳性对照药疗效的试验的受试者标准尽可能保持一致。如果有一些不一致，需要进行描述和解释，并评估其对疗效的影响。

3)研究目的和研究假设:

这一部分要具体说明哪一个指标非劣效，通常来说，非劣效的检验假设都是对应主要终点指标。

4)非劣效界值的选择:

非劣效界值的选择，在非劣效试验中至关重要，可以说是非劣效试验设计成功与否的关键所在。非劣效界值的确定没有一个可以广泛接受的所谓的金标准。对于非劣效界值的选择，必须事先确定;而且必须建立在临床判断和统计合理的基础上。在临床判断方面，非劣效界值必须小于最小的有临床意义的差值(minimumclinically important difference，MCID)。如临床上认为治疗某种疾病，在应答率方面如果有超过10%的差异就算有临床意义了，那么我们确定的非劣效界值就不能高于10%。非劣效界值一般取这个最小的有临床意义的差值的一半。当然界值的确定还需要结合临床结局、风险收益、成本收益等各个方面进行判断。比如说，对于某些严重的致命疾病比如心肌梗死等，任何差异都可能被人们觉得是有临床意义的，这时需要选择一个比较窄的非劣效界值。相反地，对于那些结局较好的疾病，如果新的治疗能够在使用方法、不良反应或成本方面有十分显著的改善，那么稍微较宽的界值也是可以接受的。在统计方面，非劣效界值应该小于阳性对照药疗效的95%可信区间下限，以保证我们所研究的药物或新治疗的疗效大于最低疗效。

5)样本量的计算:

一旦非劣效界值确定后，就可以估算样本量了。这里需要注意的是，在检验效能方面最好提高一点，一般取90%，以减少由于机会原因造成的本来非劣效但没显示出来。

(二)治疗方案优化

研究实施方案涉及的治疗方案是指，临床课题所研究的治疗措施的综合治疗方案，就治疗施行的方式而言，主要包括药物治疗方案和非药物治疗方案。

1.体现中医特点

治疗方案的选择应体现中医辨证论治、复杂性干预特点。辨证论治是中医临床诊疗的特色，也是取得临床疗效的关键。辨证论治是以人体状态调整为导向，证、治、效紧密相关的整体、动态、个体化的复杂干预过程。它强调三因制宜，允许在临床治疗过程中根据证候变化适当调整治疗措施，体现为复合干预手段，包括中药、针灸、推拿按摩等，也可以合并其他治疗措施。治疗措施应体现中医理论的指导，体现辨证论治的思想。一方到底的单方研究难以体现中医辨证论治的特色和优势。

中医临床治疗强调辨证论治，采用复杂干预措施，而临床科研设计要求干预措施必须标准化，并在研究过程中尽量保持稳定，以免影响试验结果的评价。二者之间存在着矛盾，在治疗方案选择时应权衡兼顾，既要保持治疗措施的相对稳定，又要体现中医辨证论治的特色。

2.药物类型的选择与疗程

常用的药物类型包括:中药材或中药饮片、中药免煎颗粒、中成药以及医院内制剂。在药物治疗方案中，应对研究药物的类型、名称、规格、使用的剂量与疗程详细描述。如使用的是中药材或中药饮片，应尽可能在定点标准化的种植(养殖)基地统一采购，统一配送，并提供中药材、中药饮片质量检测报告，以保证研究药物的质量。如临床研究不是采用固定处方而是辨证论治用药，则在方案中需要提供治法治则的依据、基本方加减的原则，同时亦应注明煎药方法及时间。

研究药物疗程的确定，应符合所研究疾病的病理变化过程及转归的规律。必要时可考虑在临床研究阶段进行不同疗程的研究。

3.合并用药的规定

临床研究中使用合并用药，主要目的在于探讨那些尽管按既定研究药物治疗，但仍不能进行很好控制的受试者附加其他药物(如化学药物等)治疗的有效性。由于合并用药得到的疗效是多种干预因素的结果，必然给中医临床研究的疗效评价带来困难，因而只有必要时才予以考虑。在临床研究中，对某些疑难疾病如果为了单纯评价中医药干预因素的效果，只使用中药或其他治疗措施有时是不切实际的。当一种标准治疗已经被证实能够降低死亡率、复发率等时，一般不宜中断，只能继续保持。在伦理需要或研究目的需要合并用药时，应从实际出发，通过科学的方法处理好合并用药的临床设计问题。

(1)研究者应根据既往的临床实践基础，确定最佳的合并用药方案。

(2)由于存在不止一种干预因素，对于中医临床研究药物的确切效应，只有通过具有均衡性的对照研究才能作出判断。临床研究中的合并用药会受到受试者病情等的影响，导致预先的用药规定难以严格实施，有时允许合并用药的种类也并非一种选择，这些情况容易使组间均衡性出现问题。在设计方案时应考虑从临床需要出发，依据不同的合并用药情况，采用分层随机的方法处理。应注意研究干预因素以外的其他治疗的一致性，这样才具有相同的评价基础，组间合并用药情况的均衡性是影响研究成败的至关重要的条件。应注意合并用药水平标准化，其中包括规定允许合并用药的条件，允许使用的药物种类，使用的剂量、方法，使用的时间。

(3)如果采用基础治疗合并中药或其他措施设计，要做到基础治疗用药种类与用法、用量的一致性，并应保证受试者在上述基础治疗一段时间后，疾病处于相对稳定的状态。除所研究干预因素以外的合并用药的疗效在临床研究前应充分调研，注意其适当性。如果合并用药的疗效已经相当高，在此基础上要评价所研究的中药或其他治疗措施疗效是很困难的。

(4)在合并用药的某些临床研究中，一些合并用药的耗用量或使用频率可被用做评价中医临床研究药物效应的有效指标。某些合并用药的不良反应在研究中出现的频率或严重程度的改变可能被用来评价中医临床研究药物，在选择观测指标时应予以考虑。

(5)对通过合并用药的临床治疗方案评价所研究的中药要恰如其分，临床研究结束时应严格按照临床研究证实的临床效应、作用强度、应用方法作出结论，避免脱离临床研究所反映的药物实际作用特点，夸大所研究药物或贬低其他合并药物作用。如需联合使用的药物，不能说成是可独立使用的药物;属于辅助治疗性的药物，不能说成是主治药物;改善临床症状为主的药物，不能夸大为根治疾病的药物;需要某种辅助措施的，在使用方法上也不要忽略。

(三)结果评价

临床干预措施对人体施加的影响是多层次、多方位的，涉及生理、心理、社会功能以及周围环境等多个方面。几乎所有医疗干预措施都会对人体存在或多或少的不良影响，因此评价某项干预措施，不但要了解其作用是否有效，还要知道其不良作用，方能综合权衡其益害比。另外，在现有医疗卫生资源条件下，如何有效而公平地使用有限的卫生资源也是需要重视的问题。因此，对临床干预措施的评估主要着重于有效性、安全性和卫生经济学评价3个方面。

1.疗效评价

指标选择应考虑中医药疗效特点:中医药干预措施对机体多层次、多环节、多靶点的整体调节作用，被认为是产生疗效的依据所在。中医药的临床疗效评价体系，既要与国际接轨，还要有中医的特色，应兼备病、证疗效两个方面的内容。

在选择疗效评价指标时，应从中医药的整体调节优势和机体对干预措施的整体反应性入手，在采纳常规疗效评价标准的基础上，建立包括PRO和生存质量等科学、客观、多维的中医药临床疗效评价指标体系。疗效评价指标体系的内容包括:①理化指标;②症状、证候变化指标;③生存质量;④终点指标;⑤其他指标，如中西药合用减毒增效、价格/效益比、缩短住院时间等。

2.安全性评价

安全性评价指标为研究过程中出现的不良事件，其涵盖了在临床研究观察期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何证候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试验中退出。不良事件可能是新的疾病;症状或体征的恶化;或伴随疾病的恶化;对照药物的作用;与参加试验无关;一个或多个因素的组合。方案中需对不良事件判定标准进行定义，如:

(1)非实验室安全性指标判定，可以定义为:在本次临床研究期间，出现任何的且影响受试者健康的证候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。例如:头晕、恶心、呕吐、扭伤、嗜睡、下楼摔倒、车祸等任何受试者感觉不适的症状，均判定为不良事件。

(2)实验室检测值判定标准，根据人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)三方协调指导原则E3，关于不良事件列表规定:所有发生在试验治疗开始以后的不良事件，包括实验室检查的改变，都应在汇总表中列出。并且明确指出“治疗后出现的症状和体征，系指在基线时不存在或在基线时已存在但在试验中加重的情况”。在研究过程中，受试者的实验室检测值转归有6种情况:正常转正常、异常转正常、异常转异常(减轻)、异常不变、正常转异常、异常转异常(加重)，在方案中要详细说明上述6种实验室检测值判定为不良事件的标准。

3.经济学评价

对临床干预措施进行卫生经济学评价的常见类型主要有最小成本分析(CMA)、成本-效果分析(CEA)、成本-效用分析(CUA)和成本-效益分析(CBA)。其中成本-效果分析在中医临床研究中应用最多，主要用于两个或两个以上有相同结果单位的项目比较，使两种以上不同的医疗措施之间进行比较和决策时，有相对共同的比较单位进行评价。

(四)质量控制与质量保证措施

在研究过程中，有一些影响因素可以发生在方案设计、资料的收集、分析、解释或发表过程中，可能导致研究结论偏离真实值。方案要对这些影响中医临床研究质量的因素进行分析，并讨论如何控制。

1.中医临床研究标准的选择

(1)中医诊断标准:

判断疾病病名、证型标准化的资料，通过这些资料，可以作出合理的中医诊断。其应具备特异性和敏感性双重特点。中医诊断标准的设立如果不规范会影响中医临床研究结果的真实性和可靠性。建立符合中医诊断特色和临床实际的诊断标准，是提高中医科研水平的关键问题之一。临床研究中在制订中医诊断标准时，需要结合临床实际，尽可能选择国家标准、专业学会标准，或参考临床公认的中医诊断标准。对于有分歧的中医诊断标准，可通过预实验来验证，确定可行性后，再进一步选取应用。对于缺少相应中医诊断标准的疾病，可先通过检索中医古籍文献，根据古籍文献的类似记载为参考，进行必要的诊断性试验，以研究的结果作为中医诊断标准制订的依据，并在临床研究中进一步检验其可行性。

(2)中医临床疗效判定标准:

中医临床研究的疗效评价指标应具有敏感性和特异性，评价标准应公认。在与疾病相关的中医药治疗研究中，应当采用国际通用相关疾病的诊断及疗效标准。“证候疗效”作为评价指标，不应被作为体现中医药特色的疗效评价指标。该指标是综合评价的指标，其测量的敏感性和特异性都较低，并且由于标准没有得到公认，往往导致临床疗效评价结果不能重复。因此，证候疗效的评价主要用于干预适应证候的确证性研究设计。如果用于疗效评价，应认真研究进行综合评价的疗效指标组成的合理性，并对其信度和效度进行检验，以取得专家共识。

2.指标的测量

中医临床疗效指标大多数需要主观判断，不同的人对同一指标的评分可能存在很大的差别，即缺乏评分者间信度(inter-rater reliability)。方案中需对不同评分者对同样对象进行评定时的一致性加以控制，如尽可能采用公认的中医疗效标准;采用自拟疗效标准分析时，应使用简单、明了、不会产生歧义的语言;对所有研究者进行疗效标准评分的培训;通过比较不同评分者或机构的评分均数，或通过对一定样本重复审查的质量控制评定评分者间信度。

对于实验室检测指标的质量控制，事先要明确关键的疗效和安全性指标，并制订详细的质量控制措施。包括:①制订标准操作规程(SOP)，说明标本采集、运送、预处理、保存条件与时限要求;检测的仪器与方法(包括仪器与方法的验证);操作人员的资格;指标的正常值范围(包括单位与适用人群)，正常值范围发生变更时的处理等等都要进行详细的规定与描述。②选择符合指标采集要求的研究机构，如经过专业资格认证的实验室。③有条件的情况下选择中央实验室，但是方案中要对标本运输与保存、外部实验室数据电子化传输与加载和盲态的保持进行规定，同时还需要加强研究者培训。

3.建立临床研究的质量控制与保证体系

中医临床研究有其自身的特点，但同样要符合药物临床试验质量管理规范(GCP)等临床研究的有关法规与指南。为保证中医临床研究实施的顺利和研究结果的真实与可靠，中医临床研究项目的组织管理部门和承担单位应建立中医临床研究项目的质量控制与质量保证体系，保证课题设计与实施的科学性、伦理的合理性、研究所得数据与结果的可靠性。

(五)临床研究数据管理和统计分析的优化

数据管理是贯穿临床研究各个环节的以保证研究质量为目的的综合过程，体现在保证研究过程科学严谨，资料收集真实可靠，资料存放安全有序，使研究对象的资料真实、及时、完整、准确地记录于病例报告表或电子病例报告表中，数据经统计分析，最终得到真实可信的研究结论，因此数据管理是体现研究质量的重要环节。数据管理的目的是:①保证被收集数据是完整和正确的，这样才能确保临床研究得到正确的结果;②保证收集到的数据都是临床研究过程中真实发生的;③保证数据库是干净的，以便可以支持统计分析并对临床研究结果进行正确的解释。数据管理的过程可分为3个阶段，各阶段的数据管理虽然侧重点不同，操作方法不同，但目的都是要保证研究数据的质量。其一，临床资料收集过程中的数据管理，针对人为因素可能引起的各种偏倚进行质量控制，以现场监查为主;其二，纸张文字资料转为数字进入计算机的过程，强调对计算机操作、信息管理、专业技术因素的质量控制，是以数据录入阶段的数据核查为主;其三，是对数据库中数据的安全存储、分类管理和应用，强调数据提取、整理、统计等过程中各相关因素的质量可控。因此，在数据管理过程中，不同人员承担着不同的职责，不同阶段的管理内容不完全相同，只有明确人员职责，合理分配人力资源，保证数据质量可靠，才能最终保证临床研究质量。

统计分析是临床研究中的关键环节，正确的统计分析方法，合理的统计分析流程以及严谨的统计分析结果解释是统计分析过程必须遵循的原则，也是保证临床研究结论可靠性、科学性的基础之一。

统计分析计划书(statistical analysis plan，SAP)是指导统计分析的纲领性文件，包括比研究方案中描述的统计分析相关内容更加技术性和更多细节的文件，并且包括了对主要变量和次要变量及其他数据进行统计分析的详细过程。统计分析计划书由生物统计专业人员撰写，在临床研究开始后，应及时制订统计分析计划书，并与临床研究者进行充分讨论，在研究过程中可以不断完善、细化。如果是盲法研究，在第一次揭盲之前必须以文档形式定稿。若不是盲法，应在正式开始统计分析前定稿，此后不能随意改动。统计分析计划的主要内容应包括临床研究概况、统计分析数据集、主要指标、次要指标、安全性指标、拟采用的统计分析方法和分析时点等，按预期的统计分析结果列出统计分析表格备用。另外，统计分析计划中还应给出统计分析采用的统计软件以及版本号。

(六)伦理管理

医学科学研究必须解决好两大关键问题:确保研究的科学性和伦理性，中医临床研究也不例外。中医临床研究是运用中医药治疗方法，以人体为受试对象进行的临床研究活动，在此过程中必然涉及受试者的利益与风险，但个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益。国际公认的伦理学原则《赫尔辛基宣言》中规定“医学研究要符合促进尊重所有人类受试者、保护他们健康和权利的伦理标准”。因此，中医临床研究在保证安全性和科学性的基础上，还要对伦理学方案进行优化，切实从患者的最佳利益出发，保护、尊重受试者，同时尽可能将风险降至最小范围内。

1.研究方案的伦理审核优化

在中医临床研究开始前，伦理委员会对研究方案进行伦理审查，主要表现在两个方面:一是确保受试者在临床试验或研究项目中应享有的权利;二是要保障受试者和公众的利益。在临床研究方案中需要关注的伦理方面的问题包括(但不限于):

(1)研究目的有无充分的相关科学文献作为依据。

(2)受试者的纳入与排除标准与试验干预措施的效应是否相符，中医药干预措施可对纳入研究的受试者是否有较大风险。

(3)对照的选择是否从安全、有效的治疗方法中选择的当前最好的方法;对于风险程度较高的临床研究是否考虑建立独立的数据和安全监察委员会，以对临床研究过程进行监控，以达到提高临床研究质量、保护受试者的目的。

风险与受益是伦理委员会对临床研究进行伦理审查时重点考虑的问题之一。风险与受益原则可归结为风险最小化和合理权衡潜在的风险与受益。中医临床研究面临的风险包括试验风险和治疗风险，伦理审查侧重于试验风险。试验风险又包括身体伤害、心理伤害、社会伤害和经济伤害等。可以说风险一直贯穿于临床研究的始终，是难以避免的，但临床研究者应设法将风险最小化。风险最小化可通过严格的科学设计、采取风险控制防范措施和数据安全监查等方法实现。研究预期受益分为受试者的受益和社会的受益，受试者通过参加研究接受对疾病的治疗、诊断或检查，从而缓解病症或对所患病症取得更深刻的认识而收益;受试者在研究期间将获得医生的特别监护和免费的医疗。判断风险与受益比是否合理没有一个固定的标准，最基本的原则是只有当预期收益大于风险时，才可以考虑开展临床研究。考虑风险受益比应该结合不同的受试人群的特性、疾病的进展状态以及不同受试群体对风险的认同程度，例如:开展对同一种疾病的中医临床研究，不同年龄阶段对于风险的承受和认同程度也是不同的，年长的受试者认为可接受的风险，对于年轻受试者或许就超出可接受范围。此外，即使是非常具有科学价值的研究，如果对受试者的损害很大，或者让受试者承受巨大的风险，也是不应该进行。衡量风险受益比的根本出发点是保证受试者在临床研究中应享有的权利，同时将可能对身体和精神造成的不良影响减到最低限度。

2.知情同意的优化

信息、理解和自愿是知情同意的三要素，也是知情同意必须达到的伦理标准。知情同意书必须用患者易于理解的语言说明研究性质、研究目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及受试者的权利和义务等内容。研究者在进行知情同意过程中应表现出对受试者充分的尊重，知情同意书的签署时间应在初步筛选之前，受试者应得到一份签字后的知情同意书或复写件。

3.跟踪审查优化

伦理委员会应对所有通过审核的项目实施跟踪审查，从作出决定开始直到研究终止。跟踪审查的频次可根据研究项目的风险等级来确定，但每个项目每年至少应审核一次。所以，主要研究者要提交“年度跟踪审查申请报告”，在研究结束时要提交结题报告。跟踪审查一是检查研究者是否遵循研究方案及伦理委员会批件的要求开展临床研究，二是对研究实施过程中出现的变动及新情况进行核查，例如:方案的修改，严重不良事件的发生以及研究者所采取的措施，以及可能影响研究的风险与受益比的事件或新信息等。若临床研究中出现任何未料到的(严重)不良事件，或出现治疗上的新技术、新方法等，影响到了患者的风险与受益时，伦理委员会应重新评估风险和受益的平衡问题。

(七)相关表格的优化

1.病例报告表(CRF)设计

作为临床研究数据采集的工具，CRF的设计目标是收集完整而准确的数据，以作出有意义的分析。具体应做到:

(1)易于理解:

设计时考虑不同的使用者［研究者，临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)，监查员，数据管理者，统计学家等］的语言、专业、文化背景，尽可能使对CRF的理解趋于一致，从而得出可靠、一致的数据。必要时，设计一份CRF完成指南供使用者参考。

(2)易于填写、便于录入:

填写项目的顺序要符合逻辑，按照试验流程安排CRF的次序和CRF布局;尽量使用归类型的数据项，即通过编码的方式，将答案做预定义设置，供研究者选择。尽可能避免收集叙述性的文字，以免给数据的录入、处理和统计分析带来困难;避免重复提问，一旦多次收集的结果不一致时，将给数据清理带来麻烦，如重复收集年龄和出生日期。

(3)适于统计分析:

设计CRF时就应考虑到统计分析的要求，尽可能对数据项进行编码后收集，考虑编码的一贯性、合理性。

(4)便于存档与读取:

如对于分次回收的就诊分册式CRF，在每页或每一回收单元的封面和(或)书脊上有便于识别的标识符和分册名。

(5)与方案和数据库保持一致。

2.临床研究流程图表

在研究实施方案和(或)研究病历中采用流程图和时间表的形式概括研究的大致流程，有利于研究人员对研究整体过程和各时间段该做的事情进行全局把握。流程图表具有直观、简洁等优点，研究人员易于理解和接受。流程图和时间表应简单、明了，切忌复杂。