第二节 认知障碍的相关影响因素
随着人口老龄化的加剧，与年龄相关的认知障碍疾病引起了人们的广泛关注。据估计，2015年，全球有4 700万人患有痴呆，到2050年这一数字预计将增加2倍［95］。迄今为止，临床试验中没有一种药物能有效地改变痴呆的病程。因此，降低痴呆的患病风险就显得尤为重要。全面地总结认知障碍的相关影响因素，可以为今后早期识别风险因素和制定降低风险的预防策略提供一些参考。
一、可干预的影响因素
基于对认知障碍相关证据的全面系统回顾发现，尽管其中一些影响因素目前仍存在争议，但是多达1/3的痴呆可能归因于以下因素［96］。因此，通过干预这些影响因素来预防认知障碍显得尤为重要。
1．心血管影响因素
（1）糖尿病：Meta分析显示［97］，与无糖尿病的MCI患者相比，合并糖尿病的MCI患者更容易进展为痴呆。已有研究表明，糖尿病可能通过直接影响Aβ蛋白在大脑中的积聚而增加风险，因为高胰岛素血症通过竞争胰岛素降解酶而扰乱大脑Aβ蛋白的清除［98］。相反，其他研究表明，糖尿病可能会增加脑血管疾病的风险，但不会增加痴呆的风险［99］。总体而言，糖尿病和痴呆之间的关联性似乎很强，但目前尚无统一的定论。
（2）高血压：高血压和认知障碍之间的关联是复杂的并且与年龄相关。Wu等［100］的研究显示，高血压是MCI的影响因素之一。然而，关于高血压与认知能力下降之间可能的因果关系仍存在争论，因为也有越来越多的证据表明，高血压可能是对大脑低灌注的保护性反应，这在AD发病前10年就很明显了［101，102］。高血压与认知障碍之间的关系，目前仍需高质量的随机对照研究来解释两者之间的相关机制。
（3）肥胖：研究显示［103］，体重与认知能力之间呈U型关系。低体重和高体重均与认知障碍和痴呆的风险增加有关，这种关联也可能与年龄相关。中年肥胖（包括体重指数和中心性肥胖）是随后认知功能损害的风险因素。然而，晚年的肥胖似乎为认知功能下降提供了一定程度的保护作用。一些研究表明［104］，与正常体重的人相比，肥胖者的认知功能下降速度更慢。但目前关于维持认知功能的最佳体重及其两者之间的生物学机制尚不清楚，未来仍需进一步的研究来揭示。
2．生活方式因素
（1）营养与饮食：Lancet Neurol的研究表明［105］，营养是一个重要的生活方式因素，可以改变未来患认知障碍和痴呆的风险。另外，由于B族维生素在同型半胱氨酸代谢中的作用以及同型半胱氨酸浓度与认知能力下降之间的关联，多项研究探究了B族维生素对认知功能的潜在影响［106］。从这些研究中可以发现，除非根据患者维生素B的具体情况、代谢情况和遗传易感性进行定性的分析，从而对维生素B进行干预，否则不可能成功地预防认知能力下降和脑萎缩。一项Meta分析发现［107］，对地中海饮食的高依从性与认知障碍风险下降有关；而另一项研究却发现［108］，与习惯饮食（对照饮食）相比，地中海饮食对认知功能没有任何有益的影响。因此，目前关于饮食和认知之间的关系尚存在分歧，有待进一步的研究来论证。
（2）吸烟与饮酒：多项研究表明，吸烟会增加认知能力下降和痴呆的风险，而戒烟可将相关风险降低到与未吸烟者相当的水平［109-111］。一项大型多种族人群的超过20年随访的研究发现［112］，中年大量吸烟会使晚年患痴呆的风险增加1倍。吸烟可能通过几种机制增加AD的风险，主要与氧化应激和炎症反应有关［113］。有研究表明［114］，老年人少量或适度饮酒可能会降低认知功能下降和痴呆的风险。然而，证据还不足以表明那些不喝酒的人应该开始喝酒，特别是考虑到过度饮酒的潜在负面影响，比如老年人跌倒的风险增加。另外，英国的一项研究发现［115］，即使适度饮酒，也与包括海马萎缩在内的不良脑部结果相关。因此，关于饮酒与认知障碍风险之间的关系尚存在争议，仍需进一步研究证明。
（3）体力活动：体力活动与降低认知障碍的风险有关［116］。随机对照试验结果也显示［117］，体力活动可以改善老年人的认知功能，并且活动量比活动类型更重要。体力活动可以直接通过增加血流量来减缓认知衰退，也可以通过减少其他危险因素（即心血管疾病、肥胖和糖尿病）间接减缓认知衰退［118］。然而，到目前为止，活动的最佳持续时间、运动的类型和强度，以及在人的整个生命周期中应该在什么时间段进行锻炼才能最大限度地发挥潜在的保护作用等均未确定。
（4）精神和社会活动：认知、社会和智力活动与高等教育和职业成就相结合，已被证明可以通过增加认知储备来减缓认知衰退和降低痴呆的发病风险［119］。那些拥有更多社会资源的人可能会受到更多的认知刺激，因为他们的社会网络更丰富。一项长达30年的关于社会资源与认知功能的研究表明［120］，结婚、不独居和减少孤独感对认知有益。Brown等［121］综合分析了4个不同的纵向研究发现，社会活动对认知功能没有影响。目前，这方面的大多数研究规模都很小，社会参与的类型差异也较大，而且大多与认知训练和（或）体力活动相结合。因此，很难单独得出社会活动的益处。
（5）睡眠：一些队列和观察性研究将睡眠障碍（例如，失眠和睡眠呼吸暂停）与认知能力下降的风险增加联系在一起［122-125］，并且研究进一步表明，对睡眠期间发生的呼吸障碍进行治疗，特别是采用持续气道正压通气，可能会降低认知能力下降的风险［124］。然而，个人睡眠问题的确切性质或持续时间如何与风险增加相关尚不清楚，也不清楚睡眠障碍是痴呆的原因还是相关的先兆。新的研究将睡眠功能障碍与脑淀粉样蛋白联系起来，强化了睡眠功能障碍与痴呆之间的潜在因果关系，显示淀粉样蛋白是一种潜在的介质。尽管有这些发现，但干预睡眠功能障碍是否会影响认知功能目前仍不清楚。
（6）抑郁：研究表明，抑郁症病史会增加患痴呆的风险［126］。虽然一项队列研究发现抑郁症状与认知能力下降独立相关［127］，但抑郁是否会增加个体的患病风险，是否与痴呆相关的大脑变化的早期标志物有关仍然存在疑问。此外，抑郁症的治疗对随后的认知功能的影响也还不是很清楚。
二、不可干预的影响因素
1．年龄
年龄是MCI的重要影响因素。多数研究表明，随着年龄增加，MCI的患病率逐渐升高［128］。一项系统评价发现［129］，75～80岁时MCI的患病率最低。但是也有研究显示［130］，≥85岁的老年人患病率与低龄人持平或稍下降。因此，关于年龄与MCI之间的具体关系仍待进一步的研究来证明。
2．性别
多数研究显示，女性的MCI患病率更高［131］，但也有研究得出相反的结果，即男性比女性的患病率高［132］。Ganguli等［133］的纵向研究却发现，不同性别的MCI患病率无差异。关于性别与MCI之间关系研究的差异，可能是因为种族的差异，因为国内的研究多数显示女性患病率较高，但是美国的研究多显示男性患病率高于女性。
3．易感基因
研究表明，痴呆生物标志物水平异常的人比正常人表现出纵向认知衰退［134］，这表明他们进展为认知障碍进而罹患痴呆的风险增加。β-淀粉样蛋白被认为是痴呆进展过程中必要但不充分的一步［135］。显性遗传性阿尔茨海默病网络（the Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN）是常染色体显性遗传性AD高危个体的国际登记站［136］，旨在了解一种由PS1、PS2或APP基因突变引起的罕见形式的以遗传为主的AD。但是，目前相关的研究尚没有定论，有待进一步的观察。
三、疾病相关影响因素
1．听力损失
一项系统综述分析了多项关于听力损失与认知减退或痴呆的研究，结果表明［137］，听力损失与老年人认知减退或痴呆的发病风险更高有关；然而，不同研究在听力损失和认知方面的评估存在很大的差异。一项Meta分析结果发现［138］，听力损失与研究的所有认知领域都显示出显著的相关性，与认知障碍和痴呆也显著相关。与年龄相关的听力损失和AD相关的生物标志物是否可能出现在痴呆的临床发作之前目前尚不清楚，另外，年龄相关的听力损失和晚年认知减退之间是否为因果关系也有待确定。因此，仍需继续研究可能的机制联系，包括更复杂的脑成像模式。
2．创伤性脑损伤
研究表明［139］，创伤性脑损伤会增加患痴呆的风险。而那些头部反复受伤的人（如拳击手、足球运动员和退伍军人）可能面临更高的风险［140，141］。但是目前还不清楚中、重度创伤性脑损伤的哪个具体方面（力量、重复性等）导致大脑功能紊乱。
3．慢性疼痛
研究发现，疼痛的强度与认知障碍的程度呈正相关［142］；但是也有研究显示，疼痛的强度与痴呆的发生没有关系［143］。关于慢性疼痛和认知障碍之间的关系其机制仍不明确，仍有待高质量的研究来确认。
综上，关于认知障碍的相关影响因素还有许多不确定性，仍需要进行更多的有关降低风险、预防和脑部健康的研究，包括基于人群的纵向研究和针对可干预危险因素的特定干预措施开展有效性的随机对照试验，以获得更多的证据，从而制定更有效的预防策略。