2.4.3　化学制药过程中的分离技术与设备

由于有机化学反应一般都比较复杂，存在各种副反应，反应结束时除了预期的产物之外还会有各种副产物产生，另外大多数有机反应也很难进行彻底，因此药物合成反应结束时的反应混合物成分非常复杂，除了目标产物外，还包括未反应的底物和试剂、反应生成的副产物、催化剂以及溶剂等。要从该反应液中得到纯的终产品或中间体，就必须采用后处理和纯化的方法。

从终止反应到从自反应体系中分离得到粗产物所进行的操作称为反应的后处理。对粗产物进行提纯，得到质量合格的产物的过程称为纯化。反应的后处理及纯化过程应当以反应终止时的混合物组成为基础，以得到质量合格的产品为目标。

当然，如果在反应过程中能通过工艺条件的优化使反应进行得更加完全，同时使产生的副产物种类和数量都减少，那么后处理及纯化操作的难度和工作量将大大降低，从而降低生产成本。相反，不合适的工艺路线与工艺条件会给后处理及纯化带来困难，降低反应收率，增加生产成本。由此可见，良好的反应体系和工艺条件对整个生产过程非常重要。另外，反应过程及随后的后处理和纯化过程是一个前后关联的有机整体，在工艺研究时必须结合起来进行分析和实验。

常用的反应后处理方法有猝灭、萃取、除去金属和金属离子、活性炭处理、过滤、浓缩等。

猝灭即向反应体系中加入某些物质，或者将反应液转移到另一体系中以中和体系中的活性成分，使反应终止，防止或者减少产物的分解、副产物的生成。比如对于酸碱性的反应液一般要先中和到接近中性后再进行后续的操作，对于有金属钠、格氏试剂等活性试剂参加的反应一般要先将未反应完的活性试剂消耗转化成非活性的物质。

萃取是常用的初步去除杂质的方法，它是利用化合物在两种互不相溶的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂中转移到另一种溶剂中而提取出来的方法。在药物合成中，大多数情况是在水相和有机相间进行萃取，一般选择极性溶剂提取极性大的物质，选择非极性溶剂提取极性小的物质，所以有机溶剂的选择是萃取的关键。常用的萃取溶剂的极性大小顺序如下：石油醚、己烷<四氯化碳<苯<乙醚<三氯甲烷<乙酸乙酯<正丁醇。制药工业中常用的萃取设备有混合澄清槽、萃取塔、离心萃取器等，一般的萃取也可在反应釜中初步完成。

过滤是实现固液分离的一种重要方法，是在推动力的作用下通过多孔介质的作用从流体中分离出固体颗粒的操作过程。通过过滤操作，一方面可以从溶液中除去不溶性的杂质，另一方面也可以从溶液中收集得到固体的产品。过滤的推动力可以是重力、压力差、真空或离心力，相应的过滤设备也可分为加压式、真空式和离心式三大类。比如在制药工业中广泛应用的板框压滤机属于加压式过滤机，而转筒真空过滤机则属于真空式过滤机，其能实现连续操作，应用也比较广泛。

离心分离是通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，从而使沉降速度增加，最终加速溶液中固体的沉淀并分离的一种方法。按操作原理，离心机可分为过滤式离心机和沉降式离心机两类。过滤式离心机包括了三足式离心机、悬式离心机、卧式刮刀卸料离心机、离心卸料离心机等，其中三足式离心机属于间歇转篮式，是制药工业中最常用的过滤式离心设备。沉降式离心机则包括了管式离心机、碟片式离心机、螺旋卸料式离心机等。在实际生产中应该按照物料的特性和要求来选取最合适的离心分离设备。

通过反应液的猝灭和后处理得到粗产品后，往往还需进一步的纯化才能使原料药或中间体达到相应的质量要求。纯化的方法多种多样，对液体产品而言，最常用的纯化方法是常压蒸馏或减压蒸馏；对固体产品而言，最常用的纯化方法是重结晶。

蒸馏是分离液体混合物的典型单元操作。这种操作是将液体混合物部分汽化，利用其中各组分挥发度不同的特性而达到分离的目的，这种分离是通过液相和汽相间的质量传递来实现的。

常压蒸馏所需温度较高、时间长，适合对热稳定的产物的分离纯化。如果产物在加热条件下容易分解，则可采用减压蒸馏的方法。由于在一定的真空度下液体的沸点会降低，因此，减压蒸馏是提纯高沸点液体或低熔点化合物的常用方法。常压和减压蒸馏装置主要包括蒸馏釜、蒸馏塔、冷凝器等部分，混合物经蒸馏釜部分汽化，经蒸馏塔进行汽液平衡，最后液体产品经冷凝器凝出并进行收集。此外，分子蒸馏的方法也开始在制药工业中得到应用，分子蒸馏是一种在极高真空度下操作的蒸馏方法，它不是依靠成分的沸点差进行分离，而是利用不同种类分子逸出蒸发表面后的平均自由程不同的性质而实现分离。由于高真空设备的成本及运行费用高，所以分子蒸馏只适合于高附加值的产品。

重结晶是制药工业中最常用的固体产物纯化方法，它利用不同物质在某一种溶剂中的溶解度不同，且产物的溶解度随着温度的变化而变化的性质来达到产物与其他杂质分离的目的。一般情况下是使被提纯物质从过饱和溶液中析出，而杂质全部或大部分仍留在溶液中。在重结晶过程中溶剂的选取非常重要，一般遵循“相似相溶”的原理，即极性物质易溶于极性溶剂，而难溶于非极性溶剂。工业中常用的重结晶装置包括冷却结晶器、蒸发结晶器、真空结晶器、盐析结晶器等，可根据产品的特点和要求进行选择。

打浆纯化也是实际生产中常用的一种固体纯化方法，它是指固体产物在没有完全溶解的状态下在溶剂里搅拌，然后过滤，除去杂质。它利用了固体在溶液中溶解-析出的动态平衡，一方面可以洗掉产物中的杂质，尤其是吸附在晶体表面的杂质；另一方面也可以除去固体样品中一些高沸点、难挥发的溶剂。它的劳动强度比重结晶低，有时可替代重结晶。

柱色谱是实验室常用的分离纯化方法，在规模化生产中，如果常用的提纯方法不能达到质量要求而产品的附加值又比较高时，也可考虑用柱色谱进行产品的纯化，如在R，R，R-α-生育酚的生产过程中就用到了柱色谱技术对终产品进行提纯。该方法利用吸附剂（最常用的是硅胶和氧化铝）对混合物中各组分吸附能力的差异实现对组分的分离。混合物在吸附色谱柱中的移动速度和分离效果取决于固定相对混合物中各组分的吸附能力和洗脱剂对各组分解吸能力的大小。实际应用中通常以活性较低的吸附剂分离极性较大的样品，选用极性较大的溶剂进行洗脱；若被分离组分极性较弱，则选择活性高的吸附剂，以较小极性的溶剂进行洗脱。由于要兼顾分离的速度和分离的样品量，工业化的色谱柱的长径比和分离度一般较实验室的要小。

化学制药过程中的分离和纯化过程与产品的质量密切相关，也与产品的成本、对环境的影响等因素相关，因此，在生产工艺的开发过程中必须将其视为和反应过程同等重要并统一作为一个整体来进行研究和开发。