自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）是一组免疫介导的肝脏和胆管损伤性疾病，根据病变部位、临床表现、生化与影像学的不同，将其分为以肝实质细胞炎症为主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、以胆汁淤积和胆管系统损伤为主的原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）[原名：原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）]和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。部分AILD患者会发生两种疾病的重叠，称为重叠综合征（overlap syndrome，OS）。以上疾病将在本书各章节分别介绍。

此外，IgG4相关肝胆疾病以及自身免疫性胆管炎等疾病，本书未正式列入自身免疫性肝病中，其相关内容将在本书有关章节作简单介绍。

援引PUBMED数据纵观近60年来自身免疫性肝病论文发表数量：以每10年一组计，1955—1965年105篇；1966—1975年565篇；1976—1985年672篇；1986—1995年1704篇；1996—2005年3194篇，2006—2015年6245篇。有关AILD的研究论文数量在成倍增加，其意义一方面表明疾病的流行可能在全球呈上升趋势，另一方面也反映出全球的研究者对此领域的关注度明显升温。

在我国，自身免疫性肝病一直被认为是一种少见肝病，自20世纪90年代末，随着自身抗体检测技术的广泛应用，AILD患者越来越多，临床和基础研究也越来越深入。但是依然有许多问题等待认识和解决。

自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性免疫介导的肝脏疾病，以女性为主、肝转移酶和IgG水平升高、血清自身抗体阳性及肝组织呈界面炎为其特征。多数AIH病例对免疫抑制剂治疗有效，若无及时有效的治疗，AIH可进展为肝硬化，甚至肝衰竭。AIH并没有典型的临床表现，起病多隐匿，临床诊断需要首先排除其他原因的肝病。而且，AIH缺乏特异性诊断标志物，部分病例在确诊和鉴别诊断方面存在一定困难。治疗药物多年来尚无突破性进展。

AIH的病因尚不明确，与遗传易感性、机体的天然免疫和免疫调节、外源生物、感染、肝脏的微环境等多种因素有关。最终出现机体免疫系统对肝脏自身靶抗原的攻击，导致自身免疫性肝炎的发生。大约40%的AIH患者有家族自身免疫性疾病史，至少20%的患者伴随或在长期随访过程中逐渐发生其他自身免疫性疾病。HLA与AIH发病的关系已有多年研究，遗传易感基因主要为MHCⅡ类分子的HLA-DR3和DR4。病毒或其他微生物的感染诱导肝脏的免疫反应以清除病原体，宿主的免疫反应往往一方面清除病毒，另一方面造成组织炎症和细胞损伤。这种针对肝细胞或胆管细胞成分的误导性的免疫反应是肝脏产生自身免疫的可能途径。以AIH的特异性靶抗原多肽刺激患者外周血免疫细胞，可以观察到特异性T细胞免疫反应。细胞凋亡也是打破肝脏免疫耐受的因素之一。临床实践已证实，某些药物不仅可以造成肝损伤，而且可以诱导产生自身免疫性肝炎。

AIH患者见于世界各地，累及成人和儿童，以女性为主。在国际自身免疫性肝炎组织（International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG）的诊断评分体系发表之前，因缺乏统一的诊断标准，早期的患病率报告未能排除HCV感染。近年采用标准化方法进行流行病学调查，据2015年在葡萄牙召开的“肝脏自身免疫疾病”会议报道，源于全球17项研究的AIH的流行率为年发病率1/100 000，患病率约20/100 000。在欧洲居民中为15~25例/100 000。有足够数据表明，2005—2012年，无论男性女性，AIH的发病率均有明显上升趋势。AIH见于各个年龄段，勿以为仅好发于年轻女性，在60~80岁呈高发年龄段。最近，我国开展的一项全国范围内的回顾性调查发现，AIH的高发年龄为51岁（范围：14~77岁），89%为女性患者。

本病起病多隐匿，临床表现不一，一般表现为慢性，也有急性发作者。在1318例有肝组织学资料的患者中，28.3%的患者患有肝硬化，肝细胞癌的10年累积危险率为0.7%。男性和肝硬化的存在及死亡率增高与肝细胞癌发生有关。

多数成人起病隐匿，临床表现多变，以进行性乏力、复发性黄疸、体重减轻等为表现特征。后期可出现肝硬化、门脉高压的症状体征。大约25%无症状患者可检测到肝功能异常，30%~40%的患者，尤其是儿童和青少年常由于其他原因诱导，出现明显症状和体征的急性肝炎。AIH也是暴发性肝衰竭的病因之一，但很少见。AIH的生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变，如天门冬酸氨基转换酶（AST）和丙氨酸氨基转换酶（ALT）活性升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）正常或轻微升高。血清IgG和（或）γ-球蛋白血症是AIH特征性的免疫学改变之一。肝脏组织学检查对AIH诊断非常重要，界面性肝炎和浆细胞浸润被认为是AIH特征性组织学改变。

依据自身抗体的不同，在临床上将AIH分为两型（或三型）：1型AIH主要表现为ANA和（或）抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，ASMA）阳性；2型AIH表现为抗-肝肾微粒体-1型（anti-liver kidney microsomal type 1 antibody，anti-LKM-1）阳性和（或）抗-肝细胞溶质抗体-1型（anti-liver cytosol type 1 antibody，anti-LC-1）阳性。可溶性肝抗原抗体（antisoluble liver antigen）是一种对AIH有高度诊断特异性的自身抗体，因其常与ANA共存，多个指南将其归入1型AIH。2015年欧洲肝病学会（EASL）关于AIH的临床实践指南将其列为1型AIH的标志。

临床诊断首先基于其疾病特征，IAIHG制定了一套评分系统，1993年发表，1999年修订并再次发布。这套评分系统综合临床、实验室和组织学改变，排除酒精、肝毒性物质或感染等因素，组合形成加分或减分的指标，有助于区别确诊AIH与可能的AIH患者。同时，皮质激素治疗反应也在评分系统中作为参考因素。

2008年IAIHG推出了一套简化评分系统，更适用于临床实践中使用。这套系统仅基于四项指标：自身抗体阳性、IgG升高、组织学界面炎的证据以及排除病毒性肝炎。界面性肝炎虽然是AIH特征性病理学改变，但这种改变也见于病毒性肝炎等其他原因的肝脏炎症。美国肝病研究学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）都相继发布过AIH诊断指南，参考国际标准，我国于2015年发布了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）》，为临床诊治提供了权威性的依据。

糖皮质激素单独或与硫唑嘌呤联合治疗依然是AIH的主要治疗方案，数十年来没有显著突破。激素治疗要综合考虑患者的疾病状况、合并症及依从性等问题。中医药联合治疗可能是不接受或不耐受激素治疗患者的一个途径。在有条件的地方，终末期患者接受肝移植是最理想最有效的治疗方案。

尽管可以使用皮质激素治疗，与其他肝病一样，AIH最终也会进展至肝硬化，偶有肝癌发生。在一项研究中，243例AIH患者随访16年，15例伴有潜在的肝硬化者发生HCC。另外一项研究对322例AIH随访10年，6例肝硬化患者发生了HCC。因此，进展至肝硬化的AIH患者，定期监测HCC指标是必要的。

这部分内容在AIH的诊断治疗章节进行了系统而详细的介绍。

原发性胆汁性胆管炎（PBC，原名原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性胆汁淤积性肝病，是由明确的靶抗原诱导免疫反应的自身免疫性疾病。该病以中年女性为主，男∶女患病比例约为8∶1~9∶1。在出现临床表现之前可能经历数年的无症状期，而后出现胆汁淤积（碱性磷酸酶为主）的生化改变，抗线粒体抗体（AMA）阳性是其典型的血清自身免疫指标。患者临床表现比较均一，组织学病变主要表现为慢性免疫介导的肝内小胆管炎症，最终形成肝纤维化和肝硬化。晚期仅有肝移植能够挽救生命。

PBC的发病机制尚不明确，可能的途径为：感染与环境因素作用于遗传易感性个体，导致免疫耐受被打破，修饰改变的丙酮酸脱氢酶复合物-E2（PDC-E2）一方面刺激机体产生AMA，一方面活化自身免疫性T细胞，连同细胞凋亡作用于完整的PDC-E2，最终产生自身免疫性胆管损伤。T细胞介导的细胞免疫据报道在PBC的发病机制中发挥了主要作用。近年，B细胞介导的体液免疫在发病机制中的作用也正在研究。

AMA-M2的靶抗原于20世纪80年代被鉴定为2-氧酸脱氢酶复合体的组分，这些酶催化酮酸的氧化脱羧，都参与了线粒体生物产能过程。包括AMAs的多谱系免疫反应是直接针对2-氧酸脱氢酶的E2组分的途径。

研究数据已表明，PBC的一级亲属、有尿路感染史、吸烟和使用荷尔蒙替代治疗的患者都是罹患PBC的危险因素。化学异生物素修饰PDC多肽抗原的免疫反应，参与PBC的发病机制。关于PBC的易感基因，欧美国家的研究报道主要位于HLADR8（DRB1*0801），日本发现DRB1*0803与PBC有显著相关性，中国上海和北京两地区报告HLA-DRB1*0701和DRB1*0803及DQB1*06：01在PBC有高频率出现。遗传因素与个体发病风险有重要关联，特别是在诸如感染或毒物等环境因素刺激下。家族史的研究表明PBC在亲属中患病率约0.72%，在患者的后代则约有1.2%的患病率。最高的危险因素出现于女性患者的女儿，这组人群点相关危险（point relative risk）可达到87%。大样本研究提示，PBC患者的姐妹（20%）母亲（15%）和女儿（10%）可以检测到AMA和AMAs。有研究发现，单卵双生双胞胎中PBC患病一致率为63%。而且，大约1/3的PBC患者伴有其他自身免疫性疾病。这部分内容请见本书有关PBC发病机制章节非常深入而详细的阐述。

大约50年前人类认识了AMA与PBC的关系。有关PBC的流行病学研究最早始于1974年，由于早期诊断标准不够一致，调查结果可能存在一定偏差。2015年国际会议上报道了源于24项研究的数据：PBC在1985年前发病率约1/100 000，1985年后有明显上升，达到2/100 000；患病率约20/100 000。不同地区的报告表明PBC的流行有高发病区和低发病区，例如英格兰东北部发病率较高，而荷兰和新西兰发病率较低。我国尚缺乏PBC发病率和患病率的系统研究数据。

关于自然史，PBC从隐匿发病至死亡可能经历20~22年，大致分为四个临床阶段，第一阶段为临床前期：无生化改变，仅有AMA阳性，持续约6~8年。第二阶段为无症状期：出现肝脏ALP、GGT、IgM或ALT的异常，持续约4~5年，熊去氧胆酸疗效好。第三阶段为症状期，熊去氧胆酸的疗效有限，经过大约4年以上则进入失代偿期肝硬化（第四个阶段），出现各种并发症。最终进展至肝功能衰竭死亡。长期自然史的研究提示，无症状而仅有AMAs阳性者可能是疾病的早期或者事实上已经发生了PBC的组织学改变。不过，肝组织学改变与临床表现并非完全一致。

PBC患者早期就诊时大部分常无明显不适和明确的肝病体征。在有症状阶段，疲劳和瘙痒是PBC的典型症状。随着疾病进展，患者可以出现黄疸及肝病常见的消化道症状。部分患者可见黄色素瘤、皮肤色素沉着。晚期患者表现黄疸、肝硬化和各种门脉高压并发症。AMA可能是患者最早期的实验室指标，但往往未被发现。就诊时多见胆汁淤积的生化指标明显升高，IgM升高及肝脏酶的异常。

在排除其他可能导致胆汁淤积的肝病，如：PSC、AIH、药物性肝损伤、妊娠期胆汁淤积、遗传性胆汁淤积、IgG4相关肝胆疾病等，以及导致肝外胆道梗阻的多种疾病后，实验室检查和病理改变是本病的主要诊断依据。

参照EASL关于胆汁淤积性肝病的临床实践指南和我国关于《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》的建议：成年患者出现不能解释的ALP升高、AMA阳性和（或）AMA-M2阳性，即可诊断为PBC，肝活检对这些患者不是必需的。但如果患者AMA阴性，肝活检对于PBC的诊断则是必不可少的。对于AMA或AMA-M2阳性而肝功能尚正常者应当每年随访胆汁淤积相关生化指标，以便及时确诊或者排除本病诊断，适时予以治疗。

二十多年来，临床研究和临床实践显示熊去氧胆酸（UDCA）有明显的抗胆汁淤积作用。UDCA抗胆汁淤积可能通过多个位点发挥作用。PBC早期，UDCA主要保护受损胆管免受胆汁酸的毒性作用，而在进展期，UDCA主要通过转录后调控机制来刺激受损肝细胞的分泌功能。另外，刺激胆管碱性胆汁分泌、抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡，均有利于UDCA有效发挥作用。

多年临床实践表明，UDCA 13~15mg/（kg·d）的标准剂量，可使早期PBC患者获得良好生化应答。一些研究证实，维持10~20年以上的标准剂量治疗，对改善PBC患者的长期生存率有益。对UDCA治疗未达到良好生化应答的患者应选用其他补充治疗。可选用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，如布地奈德、泼尼松龙及硫唑嘌呤等。有临床研究报告，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗PBC可以达到与UDCA同样的生化指标改善。TUDCA也是胆酸类药物，具有溶解胆固醇结石、保护肝细胞膜和降黄、降酶等多种生理功能。

本书相关章节对PBC的发病机制、动物模型、自身抗原和抗体、临床表现、诊断与治疗等做了详细介绍。

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征的慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病。PSC可发生于任何年龄。40岁左右为发病高峰年龄段。不同于AIH和PBC，本病患者以男性居多，男∶女比例约为2∶1，在PSC与溃疡性结肠炎（UC）同时存在的人群中，男性比例接近60%~70%。PSC发病隐匿，患者早期可以无典型症状，病情反复加重出现胆管炎症表现和胆道梗阻指征，最终可进展至肝硬化和肝衰竭。

PSC的发病与遗传、免疫调节和环境等多种因素相关。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）方法对PSC的研究也表明遗传因子与HLA主要组织相容性抗原有很强的相关性。尽管不是同类疾病、不是累及同一个器官，GWAS结果显示出基因特征的重叠。特别是在慢性炎症性疾病中，如PSC与CD和UC均有遗传特征的重叠。GWAS也证实PSC与免疫调节基因有很强相关性。PSC和AIH常常合并IBD，其临床表现可能与新认识的致病因素，包括肠道的共生物质、病原和肠道内抗原均有可能与肝损伤有关。无论是对免疫调节还是Th17的研究都提示，黏膜免疫功能的下调是常见的机制之一。

2015年“肝脏自身免疫疾病”国际专题会议上，报告了源于全球14项研究的PSC流行病学结果：年发病率1/100 000，患病率10/100 000~15/100 000。报告称发现PSC流行的一个有趣特点，1984—2000年在阿拉斯加的10万人群流行病学调查中，未发现一例PSC患者。这个现象似乎提示某些民族对PSC具有天然保护能力。来自荷兰的一项大规模以人口为基础的队列研究报道，PSC发病率0.5/100 000，患病率为6/100 000。10%符合小胆管PSC诊断，50%的患者在诊断PSC时已患有炎性肠病（IBD），诊断后10年或更长时间这个比例可增至80%。相反，仅有3%的IBD患者可能会发展为PSC。而在亚洲，新加坡和日本报道PSC与IBD相关者约为20%~37%。我国尚缺乏PSC的流行病学和自然史研究数据。

PSC起病隐匿，患者仅在体检时发现ALP升高，或者在诊断IBD进行肝功能检查时发现。PSC患者出现的症状常为乏力、瘙痒以及黄疸、肝脾肿大等体征。黄疸呈波动性、反复性发作。血清主要为反映胆汁淤积的生化指标异常，ALP、GGT的升高，而转氨酶多正常。对伴有ALT显著升高的PSC患者应注意是否存在AIH/PSC重叠综合征。自身抗体在将近50%的PSC患者可以检出，包括ANA、ANCA（pANCA为主），尚未发现对PSC具有诊断特异性的自身抗体，因此，自身抗体对本病的诊断价值明显低于AIH和PBC。

PSC的并发症可见门脉高压、代谢性骨病等。常伴有其他自身免疫疾病，除多见的炎性肠病之外，可与自身免疫性肝炎同时存在，即AIH/PSC重叠综合征；以及甲状腺炎、系统性红斑狼疮等。

需要结合临床表现和实验室改变，影像学检查是非常重要的。目前常用磁共振胰胆管成像（MRCP）和内镜逆行胰胆管造影（ERCP）进行诊断，典型的胆管造影表现：胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成串珠样改变。肝活检对PSC的诊断不是必需的。

诊断标准根据最新EASL和AASLD指南及我国《原发性硬化性胆管炎诊断与治疗共识》推荐：①患者存在胆汁淤积的临床表现及生化学改变；②胆道成像具备PSC典型的影像学特征；③除外其他因素引起的胆汁淤积。若胆道成像未见明显异常，但其他原因不能解释的PSC疑诊患者，需肝活检进一步确诊或除外小胆管型PSC。

PSC迄今为止仍缺乏有效的治疗药物，UDCA作为经验性治疗药物被使用，仍是目前临床广泛采用的药物。在符合适应证的患者，可以采用包括球囊扩张和支架置入等内镜治疗，或采取外科治疗。有研究称，应用硫唑嘌呤和激素治疗是免于肝移植而长期存活的有效方法。超过50%的PSC患者在出现症状后的10~15年内可因各种终末期肝胆疾病需要肝移植。肝移植是唯一最有效的治疗方法。

自身免疫性肝病重叠综合征（overlap syndromes，OS）是一种复杂疾病状态，OS实际上是一种临床描述而不是一种明确的病理学实质性病变，其真正的自然史尚不清楚。因此有部分学者认为，应该根据占优势的疾病对患者进行正确的分类。

虽然，AIH与PBC是两种不同的疾病，但7%~13%的AIH患者会在临床、生化、血清学或组织学等方面同时出现PBC的特点。欧洲肝病学会（EASL）提出了OS的诊断标准。巴黎标准描述了AIH/PBC重叠综合征的治疗，单用免疫抑制剂或与低剂量UDCA联合应用，可以ALP作为观察指标。疗效反应可能不一（20%~100%改善），主要取决于胆汁淤积的程度。

正确诊断很重要，在AIH患者伴有胆汁淤积现象，并存在炎性肠病或激素抵抗时要考虑重叠综合征。

是一种免疫介导，主要见于儿童、青少年的自身免疫性肝病。其特征为临床、生化和组织学符合修订的AIH评分标准，同时又存在PSC的典型胆管炎表现，6%~11%的AIH患者可能出现PSC的特点。推荐用UDCA和免疫抑制剂治疗，但尚缺乏足够数量的研究。肝移植也是其终末期治疗的唯一选择。

重叠综合征的病因不明，病理生理机制有几种假设：典型的AIH伴有其他不典型的表现；或许是正处于向典型的胆汁淤积演变的阶段；或者确实为不同的疾病不同的组织病理现象共存；也就是说它是一种尚未认识的新疾病。有作者认为“AIH伴破坏性胆管炎”（AIH with destructive cholangitis）或“AIH伴胆汁性硬化”（AIH with biliary sclerosis）的术语可能对疾病特点的描述更精确，较AIH/PBC、AIH/PSC重叠综合征更有临床意义。

以上内容本书也在相关章节进行了详细阐述。