第二章　自身免疫性肝病概述

自身免疫（autoimmunity）是指机体的免疫系统针对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答。事实上，所有的个体均存在这种免疫应答，短时的自身免疫应答通常不引起机体的持续性损害。而自身免疫性疾病（autoimmune disease）是指机体免疫耐受被打破，机体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。自身免疫性疾病则是由自身抗体、自身反应性T淋巴细胞或二者共同作用引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病。

自身免疫性疾病分为器官特异性自身免疫性疾病（organ specific autoimmune disease）和非器官特异性自身免疫性疾病，后者亦称为系统性自身免疫性疾病（systemic autoimmune disease）。器官特异性自身免疫性疾病的病变一般局限于某一特定的组织器官，例如：桥本甲状腺炎、原发性胆汁性胆管炎（PBC）。造成机体损伤的机制是由于针对自身抗原的体液免疫和（或）细胞免疫通过效应机制损伤靶器官或组织细胞。而系统性自身免疫性疾病则是由针对多种器官和组织靶抗原的自身免疫反应所引起，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE）是这一类型中最常见的自身免疫性疾病。

目前已经发现的自身免疫性疾病涉及机体多个系统、多个组织器官，虽然这类疾病的病因和发病机制大多尚未阐明，但是综合分析各种自身免疫性疾病，可见几个较为一致的特点：①与HLA等遗传因素或家族因素有关；②起病多隐匿，易反复发作；③女性患者较为多见；④血液循环中可以检测到针对自身抗原的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞（autoreactive T lymphocytes）；这类自身抗体可能是疾病特异性的也可能缺乏疾病特异性；⑤自身组织的损伤或器官功能障碍与某些自身抗体或自身反应性T淋巴细胞介导的免疫相关；⑥糖皮质激素对多种自身免疫疾病治疗有效。

免疫自身稳定（immune homeostasis）是机体重要的免疫功能之一，是指机体的免疫系统对自身的组织成分处于不发生免疫应答的免疫耐受状态。在生理条件下，机体免疫系统对外来的抗原会进行“免疫正应答”以清除病原；对体内组织细胞表达的自身抗原，则表现为“免疫不应答”或“免疫负应答”，从而不引起自身免疫性疾病。机体内这种对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下不被激活，不能产生特异性免疫效应细胞和（或）特异性抗体，因此不能执行免疫正应答的现象，即称为“免疫耐受”（immunological tolerance）。对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能。诱导免疫耐受的抗原称为耐受抗原（toleragen）。正常的免疫耐受被打破，则产生自身免疫病。肝脏是机体重要的免疫器官，多种机制可能导致肝脏的免疫耐受被打破。病毒等微生物的感染、药物在肝脏代谢产生的毒性以及细胞凋亡等都是打破肝脏免疫耐受的因素。

遗传背景在一定程度上决定个体发生自身免疫性疾病的易感性。HLA等位基因与人类自身免疫性疾病相关，例如，HLA-Ⅰ类基因B27与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、Ⅱ类基因分子DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎（AIH）等相关。产生这种相关关系可能有不同的原因，如HLA-B27基因的个体有较强的提呈与自身靶抗原相似的病毒抗原的能力，通过分子模拟机制，在某种病毒感染后容易出现识别自身抗原的免疫反应，导致脊柱细胞的损伤，进而引发强直性脊柱炎。AIH的易感基因与不同种族、不同地域的人群HLA的分布有关，DR3更多与白种人的易感性相关，而来自亚洲人的报道则与HLA-DR4更为相关。

自身抗体是指由于各种原因导致机体产生的针对自身组织成分的抗体。自身抗体可以是生理性的也可以是病理性的。人类至今已经发现了数百种自身抗体，对自身抗体与自身免疫性疾病的关系已有以下认识：一种疾病可能存在多种自身抗体，例如系统性红斑狼疮（SLE）相关自身抗体可能多达数十种；同一种自身抗原可能产生多种自身抗体；自身抗体可出现于临床症状前几年甚至几十年，即所谓自身抗体对疾病具有预测性。

例如药物诱导的溶血性贫血，某些药物可以吸附于红细胞表面并改变红细胞的抗原性，从而刺激机体产生抗自身红细胞的抗体，引起红细胞的裂解。细胞表面受体自身抗体也可以引发自身免疫性疾病。例如重症肌无力（myasthenia gravis，MS）是一种由自身抗体引起的、以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫性疾病，患者体内存在针对乙酰胆碱受体的自身抗体，这种自身抗体在神经肌肉接头处结合乙酰胆碱受体，使其内化并降解，致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低，阻碍了神经系统信号向肌肉细胞的传递。细胞外成分自身抗体以及自身抗体-免疫复合物均可以引发自身免疫性疾病。例如，SLE患者体内存在多种抗细胞核抗体的成分，如抗双链DNA、抗组蛋白等多种特异性较强的自身抗体。这些自身抗体与其相对应的靶抗原结合形成大量的免疫复合物，沉积在患者皮肤、肾小球、关节、脑组织等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。损伤细胞释放的核抗原物质继续刺激机体产生更多的自身抗体，造成进一步组织损伤。

自身免疫病患者体内存在针对自身靶抗原的自身反应性T淋巴细胞，一定条件下，与自身抗体共同作用引起自身免疫性疾病。可溶性肝抗原（soluble liver antigen，SLA）抗体是目前公认的对AIH诊断具有特异性的一种自身抗体，我们的研究表明，以SLA多肽作为刺激物，可刺激AIH患者PBMC产生特异性T细胞免疫反应，这种特异性T细胞反应与患者的肝损伤和肝脏炎症相关。在PBC的发病机制中，T细胞介导的细胞免疫发挥了主要作用。自身反应性T细胞前体，包括CD4和CD8细胞频率在PBC患者的肝脏和区域淋巴结较血液中显著增多，疾病的进展可能需要这种多谱系的免疫反应存在。而后续研究显示B细胞介导的体液免疫也参与了疾病发生，包括多克隆B细胞激活，导致了血清IgM的增高。

自身免疫病是机体免疫耐受被打破所致，但启动自身免疫的确切原因并不完全清楚。源于抗原方面的因素可能有：免疫隔离部位抗原的释放；自身组织内某些蛋白发生改变成为自身靶抗原；某些微生物（细菌、病毒等）与人体细胞或组织成分有相似的序列或抗原表位（epitope），在其感染人体后激发的机体免疫应答既针对微生物的抗原，也攻击含有类似序列成分的自体细胞组织成分，即分子模拟现象。机体免疫系统的其他方面，包括调节性T细胞、细胞程序性死亡、细胞凋亡等多种因素可能均参与了自身免疫的发生。某些毒物、药物成分、化学异生物的暴露均可引发自身免疫性疾病，例如，药物诱导的自身免疫性肝炎。