细胞内的miRNA已经被证明在众多的生物学过程中发挥重要作用并参与疾病的发生发展过程。人们设想如果能够在血液中检测到与疾病相关的miRNA，那将为人们提供一种新的便捷的方法去预测或诊断疾病。要实现这一想法，首先要证明miRNA可以稳定存在于细胞外液。以往关于RNA/DNA的研究已经证实：存在于体液中的高度稳定的RNA酶会直接破坏游离的RNA/DNA。1988年，Agliullina等首次报道血清和血浆中存在稳定的RNA ^［1］。随后的研究发现，内源性RNA可以稳定存在于血浆中数小时，而外源合成的RNA在与血浆或血清混合后会在5秒内被降解 ^［2］。这一现象说明体内存在一个内源性的拮抗机制。一种观点认为RNA/DNA杂交可以对抗细胞外的RNA酶，但也有学者认为血液中的RNA根本就不能够被RNA酶降解 ^［3］。由于miRNA属于小分子的核酸，具有RNA的特性，人们推测miRNA也应该可以存在于血液中并有望成为疾病诊断的标志物。随后的研究证明miRNA不仅可以高度稳定地存在于体液中，而且可以在非生理条件：如冷冻、异常pH以及长时间的室温环境下稳定存在。但是当在血清中加入了洗涤剂Triton X或SDS，miRNA就会迅速被RNA酶降解。此外研究发现，当把内源性miRNA与不含有蛋白酶K的DNA酶或RNA酶混合后，这些miRNAs也会迅速被降解。这一现象提示，可能有两种机制保护血液中的miRNA。一种是miRNA被包裹在细胞膜性结构中，另一种就是与RNA结合蛋白结合 ^［4］。随着研究的不断深入，目前人们已经清楚地知道，miRNA在由细胞内转运到细胞外时至少有五种转运体：外泌体或多泡体、HDL、凋亡小体、AGO蛋白和核仁磷酸蛋白（NPMI）。这些转运体一方面保护miRNA在体液中不被降解，另一方面也为miRNA调节远端器官的功能提供了可能。同时miRNA转运体研究的结果也向人们证明体液中miRNA可以来源于细胞的分泌过程，而不仅仅局限在破损细胞释放的结果。

miRNA存在于体液中已成为不争的事实，也为检测体液中miRNA作为疾病诊断的方法奠定了基础。然而，到底哪一种体液中的miRNA才能真正反映疾病的状况，目前仍然不是很明了。比如，对于血液样本来说，就有血清、血浆和全血。由于全血中包含了各种血细胞，特别是含有大量的外周血单核细胞，有学者认为相对于血浆和血清来说，全血内这些细胞成分内的miRNA会干扰由于疾病释放入血的miRNA的含量。但是也有报道发现，单纯检测外周血单核细胞内的miRNA在区分非小细胞肺癌（NSCLC）与健康人群时，其灵敏度可以达到72.62%，特异性达到82.61%，提示外周血细胞内miRNA的变化可能也会对疾病发生反应。血清是血浆去除纤维蛋白原而形成的一种很复杂的混合物，其成分中除不含有纤维蛋白外，均与血浆相同，不含有任何细胞成分。因此，采用血浆和血清作为样本应该能够反映真实的情况。但实际工作中，检测全血或血浆中的miRNA结果更稳定，而血清样本中的miRNA含量似乎变异性较大。

由于miRNA可以被外泌体包裹并释放到血液中，近几年越来越多的研究室针对来源于外泌体的miRNAs，更倾向于先把外泌体提取出来，然后检测外泌体中的miRNAs。外泌体受到广泛关注是因为它具有独特的性质。外泌体可以抵抗外界核酸酶和蛋白酶的破坏，这就意味着外泌体内的大分子物质在一段时间内比较稳定。此外，外泌体表面上的标志物能够体现它的细胞来源，人们可以在此基础上进行特异性的富集，比如专门收集来自肿瘤的外泌体。外泌体还有一个明显的优势：因为只有活细胞才能分泌外泌体。它们只揭示活细胞的情况。研究者们可以通过外泌体来监控活细胞，无视那些因为药物治疗而濒临死亡的细胞。这种策略也可以更大程度地减少外界的干扰。但是，由于外泌体不可能携载所有的miRNAs也会导致假阴性的出现。

此外，尽管多种体液如唾液、尿液、乳汁等也可以检测出与疾病相关的miRNAs，但人们在检测这些体液的miRNAs时，更倾向于与特定患病部位的疾病结合。如检测尿液中的miRNAs更多地采用肾脏相关疾病的检测，乳汁则侧重于检测乳腺相关疾病的检测等。