第一章 概 述
随着疾病谱的改变、医疗模式的转化、健康观念的更新，中医的诊疗思路受到全世界越来越多的关注和重视。对中医临床疗效进行客观、科学评价的要求也越来越强烈。开展高质量的临床研究，应用最新的方法学理念，系统科学地开展中医药临床研究，仍然是评价中医药临床疗效的主要手段。临床研究方案优化、过程管理和研究质量的评估已经在“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”、“常见病中医防治”、“中医外治特色疗法和外治技术示范”，以及“中医药行业科研专项中医慢病临床研究”项目中广泛开展，对于促进研究质量的提高起到积极作用。
中医临床研究方案的设计与优化是保障临床研究质量和研究水平的重要环节和前提，制订科学、合理、可行的临床研究方案，不仅关系到研究课题能否顺利实施，关系到最终的研究结果是否真实可信，而且关系到研究课题投入的价值和必要性。本书第二章从中医临床研究方案和中医临床治疗方案两个方面阐述中医临床方案的优化方法与过程。一个优化的中医临床研究方案首先应具备中医临床研究方案必备的关键要素，如研究目的、治疗方案、疗效评价等，关键要素的最佳组合才能成为一个好的方案。因此，我们可把每个关键要素看做一个评价该方案优劣的指标，即一个优化的中医临床研究方案必备指标，我们称为“优化指标”。第二章第二节重点阐述了如何建立中医临床研究方案优化指标体系，分析了每个优化指标的重要性及其相互关系。以便于我们在进行中医临床研究方案优化时，重点考虑在该方案中各优化指标是否达到了最佳组合。最后在第三节通过实例的形式说明方案优化的具体内容。
整个临床研究过程中，如何在设计良好的研究方案的基础上进行试验管理以保证临床研究的质量，仍是当前需要关注的问题。临床研究要获得预期结果，需要良好的组织实施，质量控制体系在组织实施过程中发挥作用，可以保证研究结果的真实性，并被其他研究者重复验证，最终得到学术界公认。本书第三章从临床研究过程管理、质量评估的设计和实施三个方面阐述如何进行临床研究的过程管理和质量控制，并对临床研究的质量进行量化评估。
在质量评估中所应用的统计方法众多，其中概化理论(generalizability theory，GT)作为现代测量理论之一，是一种把测量误差作为模型参数来处理的测量理论。在经典测评理论基础上，通过引进实验设计和方差分析等技术，它不仅保留了经典测验理论中控制误差的标准化技术(匹配或随机化技术)，而且进一步发展，形成了把误差控制与决策需要或测量结果的概括程度相结合的理论和方法。将被试变异与总体变异的比例界定为测验的信度，主要有两大部分——概化研究(G研究)和决策研究(D研究)。G研究是在观测全域上，研究者对所有侧面和测量目标以及它们间的交互作用作变异分量估计的过程;D研究是研究者在概括全域上，对各测量面或各测量对象或他们之间交互作用的研究，应用概化系数或可靠性系数来衡量完成测评条目的可信度。
质量评估研究中，研究者依据一定的评价准则对临床项目方案的设计质量与执行情况进行全方位的评价。在现代研究中，越来越多的研究者将各种研究准则归纳为评价量表，形成项目质量评估的标准化测量工具。评价量表由评价指标与指标权重两部分构成，根据指标权重的确定方式不同，分为主观权重评价量表与客观权重评价量表:在客观权重评价量表研究中，研究者利用统计学模型(如第四章第四节讨论的结构方程模型等)分析实际采集数据中的变量关系，计算不同评价指标的客观权重;在主观权重评价量表研究中，研究者采用诸如专家会议法、德尔菲法(Delphi method)等对不同评价指标赋予主观权重。本书第四章第二节围绕德尔菲法的定义、流程展开，讨论其在中医临床方案质量评估中的可行性与适用性。同时，对德尔菲法的研究进展也做了介绍。
作为综合评价方法之一，层次分析法(analytic hierarchy process，AHP)是从定性分析到定量分析综合集成的一种典型的系统工程方法，是对一些较为复杂、较为模糊的问题作出决策的简易方法，特别适用于难以完全定量分析的问题。它是美国运筹学家T.L.Satty教授于20世纪70年代初期提出的一种简便、灵活而又实用的多准则决策方法。它将人们对复杂系统的思维过程数学化，将人的主观判断为主的定性分析定量化，将各种判断要素之间的差异数值化，帮助人们保持思维过程的一致性，适用于复杂的模糊综合评价系统，是一种被广泛应用的确定权重的方法。Satty运用系统工程的原理，将研究问题(总体目标)分解，建立递阶层次结构;构造两两比较判断矩阵;由判断矩阵计算各元素的相对权重;并计算各层元素的组合权重;以最下层作为衡量目标达到程度的评价指标;计算出一个综合评分指数，对评价对象的总评价目标进行评价，依其大小来确定评价对象的优劣。该方法在第四章第三节介绍，它适用于多目标、多层次、多指标的决策分析，可应用于中医临床研究质控评价指标重要性评分。
采用中医临床研究过程质量评估指标对研究课题进行评估，评估量表的可信程度和有效程度决定了质量评估结果的科学性。因此，测量数据能否支持质量评估结论，需要根据研究目的、指标设置、调查方法以及数据特征确定效度和信度评价方法。本书第四章第四节在质量评估研究中引入结构方程模型(structural equation models)的统计方法，用于评价量表的有效性和客观性。其中概述了该法的基本原理和模型结构，讨论其在评估量表效度研究以及综合评价研究中的应用。通过中医临床评价方案优化项目的研究实例展示其实际效果，重点归纳结构方程模型法的操作流程，为广大实证工作者的进一步研究提供参考。在第六节着重讨论了量表的信度评价问题，概述了信度(reliability)评价的一般方法。在本节还介绍了统计分析中图形展示方法，如雷达图，它可在二维平面上显示任意多个变量，是一种用定量指标反映定性问题的图形工具。本书中应用雷达图展示临床研究的质量评估结果，可以用于比较课题数较少、质量评估指标数也较少的不同课题的质量，一旦比较的课题数目和指标数目多了，雷达图的效果就会变差。此时，引入一种新的多元显示工具——闪电图，作为雷达图的替代工具。它是几条折线组合成的复合图，且折线均为纵向延长，看起来很像天上的闪电，因此称为闪电图。相对于其他图形显示工具来说，闪电图的优势在于可以对多个总体的多个指标值或属性值的特征进行直观性的比较，尤其适用于总体数目不大但指标数目或属性数目较多的数据结构。
自20世纪90年代起，在卫生经济学领域逐渐兴起一种新型统计分析方法应用于疾病的预测、筛选和临床干预措施的决策分析等，该法为多状态马尔可夫模型(multistate Markov model)。它是一个随机过程模型，属于非参数离散型时间序列分析方法，可模拟研究对象随时间发生的状态，被用于研究和预测事物的动态变化或发展过程，并适用于真实的状态可以被观测的情况。其原理是将研究对象按照某种标准划分为几个不同的状态(Markov状态)，并根据各状态在一定时间内(Markov循环)相互转换的概率，结合每个状态上的各种属性的赋值，通过多次循环运算，来确定研究对象状态的变化趋势，从而达到预测研究对象发展的目的。在应用马尔可夫模型进行预测时，由于测量误差的存在，事物所处的真实状态并不能被准确测量，此时则需要使用隐马尔可夫模型(更为适用)。在第四章第五节中将详细讨论说明多状态马尔可夫模型和隐马尔可夫模型的内容及其在质量控制课题，尤其是中医临床研究课题质控评估中的应用。
在质量评估研究中，针对临床研究质量控制的关键环节设计质量评估指标，这些环节包括药物管理、随机和盲法的实施、病人和研究者的依从性、实验室检测、数据收集和分析等，通过评价每个环节的操作质量，实现质量评估的目的。临床研究各环节研究工作的重要性不同，表现在其出现的差错对全局的危害作用不同。这也意味着，在质量评估指标体系中，与这些环节对应的评估指标的重要性，即权重不同。第五章在质量评估研究中引入因子分析法(factor analysis)，概述其基本原理和模型结构，讨论其在质量评估指标降维、权重确定以及综合评价研究中的应用。通过中医临床研究中期和结题质量评估实例说明因子分析法的应用条件和操作方法。
以“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究——中医临床研究的方案优化及质量控制研究”课题为依托，按照《中医临床研究质量控制与质量保证规范》中对于中医临床研究的质量要求，课题组分别对“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”各课题进行了临床研究过程质量评估和结题质量评估。第六章和第七章分别从评估指标的选取和采集、评估量表的信度和效度评价、评估结果的展示等方面对过程质量评估和结题质量评估方法进行了详尽阐述，并分析了不同评估方法对课题质量评估结果的影响。
作为保证临床研究质量的关键，临床研究数据是论证研究药物或疗法安全有效的最重要实证。良好规范的数据管理是获取完整、准确、真实、可靠的临床研究数据的前提和保障。为了确保临床试验结果的可靠性，国际上一些发达国家纷纷出台了较为完善的临床研究数据管理法规体系和指导原则，用以规范数据管理流程。通常将临床研究数据评价分为数据质量和完整性两个方面，美国食品药品监督管理局(FDA)对数据的质量和完整性的标准作了明确的定义(CSUCT，1999)。2012年我国国家食品药品监督管理局(SFDA)(现称国家食品药品监督管理总局，CFDA)起草的《临床试验数据管理工作技术指南》也对数据的质量评估作了明确的规定，指南中同样引用了该标准。虽然数据的质量和数据的完整性有着密切的联系，但是在概念上它们之间是相互独立的。计算机、网络技术的不断进步为规范临床研究数据管理工作，提高研究质量提供了技术支持，同时也促进了临床研究数据标准化。同时随着临床研究中计算机化系统的应用不断增多，计算机系统验证的重要性日益凸显，验证过程是建立一个文件化的证据，提供一个高水准的保证体系，是生产出的产品始终达到预定的标准和质量要求的重要保证。为了保证临床研究质量控制正确实施，稽查是常规监查外的另一种对临床研究实施进行独立客观评价的措施，如前所述，临床研究过程中各环节都可以成为稽查对象，其中对数据管理的稽查是其中一项重要工作内容。随着数据和安全监察委员会在中国临床研究中的逐步实践，临床试验进行中的有效性和安全性将得到更多的关注，以更好地保证受试者利益，节约研发成本，提高研发效率。本书最后一章分别从国内外临床研究数据管理发展趋势、临床研究数据的质量和完整性、数据管理一般流程与数据管理文档、临床数据的标准化、数据与安全监察委员会、临床研究数据管理稽查、计算机系统验证，以及中医临床研究数据管理现状与发展趋势等方面逐一阐述。
(翁维良 陆芳)