第三章 中医临床研究过程管理与质量评估的设计与实施
第一节 临床研究过程管理
临床研究一般是由临床科研人员发起，主要目的是评估某种防治措施对患者生存率及重要临床事件的影响。中医临床研究项目中常常涉及多个临床试验中心、研究周期长、样本量大，在实施前以及实施过程中，数据管理和质量控制方面的任何问题都会影响研究的质量和结果的真实性，因此非常有必要建立一套合理的科学管理和质量控制的规范，才能保证研究质量。
一、临床研究实施
(一)制订标准操作规程
制订标准操作规程(standard operating procedure，SOP)是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程。
随着大规模、多中心临床研究的大量开展和人类自我保护意识的增强，对临床试验的要求也越来越高。按GCP标准完成临床试验的经验和教训使所有临床试验的参与者认识到，临床试验的质量是临床试验是否能达到试验设计目的的关键;也认识到制订和执行严谨、详细和可行的SOP，监查员按照SOP监查试验全过程，是统一操作规程、达到统一标准的有效方法。
临床试验过程的每项工作都应根据GCP、有关法规及管理规定、工作职责、该工作的技术规范和该试验方案的要求制订这一工作的标准操作规程。例如，试验方案设计的SOP，知情同意书准备的SOP，伦理委员会(EC)申报和审批的SOP，研究者手册准备的SOP，研究者的选择和访问的SOP，临床试验程序的SOP，实验室质控SOP，药品管理SOP，不良事件记录和严重不良事件报告的SOP，数据采集和管理SOP，数据统计分析SOP，研究档案保存和管理的SOP，研究报告撰写的SOP，等等。
制订的SOP应具有可操作性，有详细的操作步骤，在临床试验前，对所有参试人员进行相关SOP的培训。在试验开始阶段认真监查SOP的执行。在执行过程中，应对SOP的适用性和有效性进行系统地检查，对确认不适用的SOP，要进行修改或补充。
(二)研究人员培训
在每一项临床试验启动前，要召开临床启动会，由课题组组织对拟参与临床研究的所有人员进行培训。
由于临床研究大部分都是由多家临床单位参加的多中心临床试验，临床医生对诊断、纳入、排除、观测的指标、评价的指标等标准的掌握，是临床研究质量控制的关键，也是多中心临床研究成功与否的关键。为了加强课题组成员对临床研究实施方案的理解，提高临床医生对实施方案的依从性，尽可能减少违反方案和偏离方案情况的发生，通常在课题启动后，应立即着手将课题研究内容相关的资料编写成培训教材，并召开课题培训会。培训对象包括医护人员、药物管理员、检验人员、影像、医技人员等所有课题研究人员。培训内容包括GCP知识、临床研究方案、SOP、知情同意书的签署、原始病历和CRF的填写要求，药品管理要求，相关检验、医技操作等各项操作规程，对容易出错和关键的环节做详细说明。通过培训，使参加课题研究的全体成员都能熟悉研究方案，并在研究过程的每一个环节，按照研究方案严格执行，自始至终把质量要求放在首位，尽量减少各分中心之间因对方案的理解和掌握不同而造成的偏倚。
(三)提高依从性
包括研究者和受试者的依从性。由于临床研究涉及多中心、多科室、多人员，这些众多研究人员是否严格执行试验方案，是否严格执行SOP，对课题研究的完成与质量具有重要性。如果缺乏正确的科研作风，对试验随意，不够重视以及厌烦情绪等，将极易导致受试者不依从的发生，结果将影响临床研究的质量。所以，研究人员依从性问题在临床研究项目中需要特别重视。
1.研究者依从性提高
首先要从思想认识层面解决问题，认真做好研究者项目培训，即通过讨论、培训和反馈，使其充分了解临床研究的目的意义与临床研究设计方案;使研究者认识到执行方案的重要性，从思想上认可临床研究实施方案中的各种具体的做法，并严格执行临床研究计划。另一方面是在技术层面解决问题，即给研究者提供学习培训的机会，掌握如何在临床研究项目执行过程中解决各种具体的问题，以保证资料的真实性、完整性和稳定性。最后，还要加强质量监查，包括课题组内部质量检查和项目质控组的监查。研究者是质量控制的对象和核心，临床研究中每个环节的工作都需要研究者执行，研究者能否按要求执行，执行的水平如何，执行的完整性如何，执行过程中是否出现了差错，这些问题在质量监督检查中高度关注。
2.受试者依从性提高
受试者依从性受其文化程度、居住的远近、周围人群和给药方式、药物疗效、不良反应的影响。由于受试者对临床研究认识偏差或者说存在恐惧感，总感觉被当做“试验品”，这就要求临床研究人员要将足够的信息资料转达给受试者，让受试者对该试验药物和治疗过程做到完全了解，增加完成该试验的信心。除此之外，还可采用以下方法提高受试者依从性:尽量选择简单、易行的治疗方案和给药方法，使治疗方案与病人的日常生活相适应，并向受试者讲解治疗过程;制订随访卡片，研究者和受试者均能按照卡片标记日期进行及时访视，提高依从性;及时处理药物不良反应;对受试者进行仔细筛选。研究者在依据方案选择受试者的同时，要考虑环境因素给试验带来的影响。为提高依从性，尽量选择住所距研究中心较近的受试者;试验开始后，对受试者需经常电话随访，对未按时随诊者要有补救措施进行追踪，对老年人、易忘事者尤其要有提醒措施等;还可采取对受试者补偿交通费、免费送药、赠送小礼品等措施。
(四)临床研究的监查
临床研究总课题组任命具备相关知识、经过专业培训的监查人员，对试验的完成情况进行实地访问，核实试验数据、方案依从性、试验药品管理、受试者安全性，并将每次访视的详细情况报告给课题承担单位。必要时，也可以委托第三方机构做临床监查。
通过监查使课题负责人随时了解研究执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题。
监查人员应在试验前、试验现场及必要时，反复对参研人员进行培训，确认临床研究中受试者的权益是否有保障，研究记录与报告的数据是否准确、完整无误，研究是否遵循临床研究实施方案、药品临床试验管理规范和有关法规，从而在最大程度上控制临床研究的质量。
监查员的职责，根据研究的不同阶段分为:研究前监查、研究前启动研究监查、研究过程监查、研究结束监查。各阶段的监查，应根据工作职责、工作内容制订其相应的SOP，确定报告的内容和格式。
监查的时间，可根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。一般要求，定期进行监查，例如1周1次或1个月1次，每次时间为1天或2天。特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。
二、构建质量控制体系
(一)构建质控网络
质量控制网络的架构以临床课题组负责单位为核心，上有项目组织管理部门的行政管理(QA视察);下有临床课题组参加单位课题实施(QC检查)，同时还有课题参加单位科研管理部门对课题实施的监督;作为核心的临床课题负责单位承担课题设计与实施(QC监查)，并有负责单位科研管理部门对课题实施的监管;数据管理方面由课题负责单位委托相对独立的数据管理机构对研究数据进行质量控制;另外，项目组织管理部门和临床课题负责单位还将委托第三方进行质控、稽查，如此构成了一个立体交叉的控制网络。
1.内部质量控制
内部质量控制体系设计和运行建立在依靠研究团队每一个成员依从研究方案并努力工作的基础上，研究团队中每一个成员都要对研究项目的质量负责。在制度设计上要将资料收集者和质量监督者分开，保证监督体系的相对独立性，同时避免个人的思维定势造成很难发现差错的缺陷。首先要发挥临床研究主研者和研究团队中每个成员的积极性，在思想上达成共识。同时，在实施方案中设计质量管理体系，在方案实施过程中按计划执行质量控制计划。
在“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”项目和“中医药行业科研专项”中医慢病临床研究项目的内部质量控制运行机制，是各项目承担/参加单位的主要研究者负责对本临床研究中心所承担的研究任务进行质量控制。任命质量检查员(QC)，参照质控课题组制订的质量检查清单，制订适合本研究特点的质量检查清单，进行课题研究单位内部质量控制，定期检查数据的记录和报告、药物管理、不良事件的处理与报告等。主要研究者审核质量检查清单并签字，对存在的研究质量问题采取相应措施，及时处理。
项目负责人对本课题临床研究的质量控制负责。负责委派监查员，对本人所承担研究项目的所有参加单位进行监查。制订监查计划和监查程序，以保证研究的实施遵循研究方案和GCP的各项原则，并保证研究数据准确、完整，并能由原始文件证实。项目负责人审核监查报告并签字。
在“中医药行业科研专项”中医慢病临床研究项目中，基于中医慢病防治临床研究的长期性，临床研究单位科研管理部门对本中心承担的临床研究项目质量承担监督检查的任务，并建立以科研管理部门负责的临床研究质量控制与质量保证运行机制。
2.外部质量控制
部分临床研究与某些利益相关方关系密切，临床研究的执行有可能受到利益相关方的影响。为了避免利益冲突对研究结果的影响，需要设计外部质量控制体系，即在研究团队以外建立一个由第三方人员执行的外部质量控制体系，以保证临床研究资料的真实性、完整性和稳定性。外部质量控制工作可由另一个研究机构或中介服务机构承担。在制度设计上，外部质量控制也可以考虑由研究项目所在单位的第三方(如临床研究服务机构)承担，以降低外部质量控制的管理成本。
在“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”项目和“中医药行业科研专项”中医慢病临床研究中均建立横向质控课题组，作为第三方建立重大疑难疾病中医防治和中医慢病防治临床科研实施质量保证体系，负责临床研究各级质量控制人员的培训工作，实施临床研究稽查，制订稽查计划和稽查程序，并委派稽查员，对临床研究进行稽查。“中医慢病临床科研体系及其成果转化应用模式研究”项目办公室/项目组织单位国家中医药管理局负责对中医慢病防治临床科研实施质量保证体系进行视察。
(二)四级质控
目前，质量控制已成为临床研究能否成功的关键技术。现行的较为严格的系统质控模式是四级质控模式，即以各课题承担/参加单位负责人对本机构/参研机构的临床研究质量进行一、二级质控，由独立于课题组之外的第三方或项目组织管理部门负责三、四级质控。一、二级质控构成质量控制体系部分，三、四级质控构成质量保证体系部分。以“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”项目为例，专门设立了一个横向的质量控制研究课题，并颁布了质量管理规范，明确规定:凡承担和参加国家支撑计划“重大疑难疾病中医防治研究”的各临床研究医院和课题组，都必须进行一级检查和二级监查，接受三级稽查和四级视察。通过四级质量控制体系等严格的质量管理规范，以期提高“重大疑难疾病中医防治研究”的质量，并总结一套切实可行的保证中医临床研究质量的方法以推广应用。
1.一级检查(质控检查)
是从课题承担/参加单位自身角度而进行的针对本机构课题执行质量的自检。目的是使主要研究者了解本机构课题执行情况，掌握课题进度，及时发现执行过程中出现的问题并提出相应的解决措施，对下一步工作进行及时调整安排或提出指导意见。
一级检查由各承担/参加单位的主要研究者任命质量检查员，并制订质量检查清单，对本机构课题执行质量自检。检查内容涵盖研究进度、全部源数据核查、真实性核实、电子数据上报及药物管理。同时主要研究者应每周审核质量检查清单并签字，对存在的质量问题采取相应措施，及时处理。
2.二级检查(监查)
是在课题组自我管理的基础上(一级检查)，由课题承担单位定期对课题参加单位进行的全面检查，以保证研究的实施遵循研究方案和各项标准操作规程(SOP)，并保证研究数据准确、完整，且能由源文件证实。通过对分中心的二级监查，使课题承担单位负责人全面了解本课题的进展情况、执行水平和存在问题，有利于其从全局角度协调和安排各分中心的工作，从而保证本课题按时、按质、按量完成。
二级监查由疾病课题负责人对本课题临床研究的质量控制负责。负责委派监查员，制订监查计划，确定监查程序，以保证研究的实施遵循研究方案和实施方案的要求，并保证研究数据准确、完整，且能由源文件证实。监查员应对全部研究记录进行现场数据确证，并进行电子病例报告表与源文件数据一致性的核查。监查员访视频率应能保证临床研究质量控制的需要。疾病课题负责人应审核监查报告并签字。
3.三级检查(稽查)
独立的质量保证(quality assurance，QA)稽查属于第三方的质量控制，优点是独立、客观。三级稽查可由项目组织管理部门或课题负责单位委托专门的组织或单位承担。受委托单位负责委派稽查员，制订稽查计划和稽查程序。稽查的目的是评价各疾病课题的质量控制体系是否有效运行，研究的实施是否遵循研究方案和各项SOP，所有研究数据是否真实可靠。稽查员还应抽查一定样本量的研究病历与电子病历报告表数据核对，并定期向项目管理部门提交稽查报告。由于检查立场和角度不同，三级稽查主要起督促监督作用，稽查内容比较宽泛。同时作为管理部门与研究者之间的主要联系人，稽查员及时将监查情况向管理部门进行反馈，起到了沟通的桥梁作用。
4.四级检查(视察)
四级视察是项目组织管理部门负责对临床研究的质量控制与质量保证体系实施的官方审查，是监管部门对临床研究实施监督管理的重要手段。项目组织管理部门负责委派视察员，制订视察计划和视察程序。视察员应抽查一定样本量的研究病例数据记录。项目组织管理部门负责人应审核视察报告并签字。视察频度一般为6个月1次。
此外，根据质量控制工作需要，在一次检查过程中同时实施两级或两级以上的检查，称为联合监查(检查)。它是各级检查在形式上的联合，并首次在“十一五”国家科技支撑计划“重大疑难疾病中医药防治研究”项目的三、四级检查中得到应用。在以往的三级稽查过程中，各优化质控组都是独立进行，对存在的问题独立解决，因而对检查要求的宽严尺度掌握不尽一致。在联合监查中，各级检查员按照四级质量控制体系的规定和要求，对研究源数据的记录、电子数据上报、研究药物管理、实验室理化检查、分中心管理、资料档案保管等内容进行检查，填写联合监查报告，并提交至项目组织管理部门。这种组织形式有利于按照相同的标准对课题的质量进行评估，解决了以往由于掌握尺度不同，导致检查结果不尽相同的问题。此外，联合监查利于交流经验，各课题组互相取长补短，同时还节约了监查成本。
(三)质量控制的实施和方式
临床研究实施质量控制的目的就是为了保证临床试验“过程规范、结果科学可靠、保护受试者的权益并保障其安全”。这是一个系统严密的过程，需要每个环节均符合科学和伦理的标准，结果才真实可信。因此，在四级质控体系为前提的基础上，主要采取定期现场质量控制和日常网上远程控制相结合的方式进行管理和监督。
1.现场质量控制
现场质量控制的开展分别在课题进行的早期、中期和后期进行。
(1)早期质量控制:
根据实际需要，在早期的现场质控中可对参加临床试验的研究人员进行量表使用熟练程度及治疗方案的掌握情况进行考核。同时由专家组成员再次就现场检查发现的问题同分中心负责人进行研讨，其内容包括不合格病例的界定、不合格病例控制率、不达标病例的处理要求、药物调整填写要求、检验相关单位的规定、终点事件的上报及处理规定等方面。
(2)中期质量控制:
这段时期需最大限度地保证随访质量，使失访率降到最低点是中期工作的重点。因此需要各个临床研究者加强与受试者沟通，用爱心和责任感去关心和影响受试者。为评估各分中心在中期随访过程中的执行力度和效果，质控组根据随机抽样的结果对纳入的部分受试者进行电话随访。根据各个中心纳入病例的例数及实际情况，督促加快临床研究的进度。
(3)后期质量控制:
主要着重于临床数据的完整、规范、正确，数据分析和报告的质量等方面。
2.网上远程质量控制
目前越来越多的临床研究采用中央随机、实施网上远程数据录入与管理，在研究运行过程中，监查员可定期或在现场稽查前登陆数据管理系统，根据系统的反馈信息及网上录入情况，进行综合分析、处理后，定期撰写质量控制报告，交课题负责人审阅并备案后，及时反馈给各个分中心负责人及数据录入员，必要时由课题负责人同各个分中心进行沟通和处理，同时课题负责人还可以采用实时传递信息的方式，随时将课题进展情况及实施过程中所遇到的问题，通过系统进行在线反馈，以保证网上录入进度及录入的正确无误。稽查员可通过系统查看各课题的研究进程与监查员的工作情况，根据远程稽查情况调整现场稽查的日期与频率，以及制订下一次现场稽查的程序与内容。