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第二章　还原反应

一、不饱和烃的还原

3，4，5，6-四-O-乙酰基-1，2-二脱氧-1-硝基-L-阿拉伯型-己糖醇

C14H21NO10，363.32

【英文名】 3，4，5，6-Tetra-O-acetyl-1，2-dideoxy-1-nitro-L-arabinohexitol

【性状】白色结晶。

【制法】 Grethe G，Mitt T，Williams T H，Uskokovie M R.J Org Chem，1983，48（26）：5309.

于反应瓶中加入化合物（2）10.0 g（27.6 mmol），乙酸乙酯700 mL，10%Pd-C催化剂lg，于室温常压通氢氢化至不吸氢为止。反应毕，过滤回收催化剂（套用），滤液减压回收溶剂，冷却，析出结晶，得粗品（1）。用乙醚重结晶，得白色结晶（1）7.8 g，收率78%。

【用途】抗肿瘤药盐酸表柔比星（Epirubicin hydrochloride）的中间体。

3，7-二甲基辛醛

C10H20O，156.27

【英文名】 3，7-Dimethyl octanal

【性状】无色液体。

【制法】张勇.安庆师范学院学报：自然科学版，2003，9（2）：18.

10%Pd-C催化剂的制备：将PdCl2 2 g、1.3 mL盐酸和10 mL水混合，加热溶解，制成PdCl2溶液备用。另于500 mL反应瓶中加入三水合醋酸钠32.4 g，120 mL水，溶解后加入活性炭（预先用10%的硝酸煮沸2～3 h，洗去硝酸，于110～110℃干燥）10 g，而后加入上述PdCl2溶液。常压氢化7～8 h，直至不再吸氢为止。过滤，水洗，空气中干燥，而后用氯化钙干燥。瓶中密闭避光保存备用。

3，7-二甲基辛醛（1）：于常压氢化装置中，加入柠檬醛（2）7 g，无水乙醇130 mL，溶解后加入上述催化剂0.5 g，于25℃氢化。当吸收氢气达理论量的一半时，吸氢速度很慢，再加入催化剂0.5 g，继续氢化。当超过理论量的氢气10%时停止氢化。过滤，少量乙醇洗涤。减压回收溶剂，剩余物减压蒸馏，收集98～100℃/34.6 kPa的馏分，得化合物（1）5.9 g，收率82%。

【用途】杀菌剂。

萘丁美酮

C15H16O2，228.29

【英文名】 Nabumetone

【性状】白色针状结晶。mp 79.5～80.5℃。

【制法】方正，唐伟方，徐芳.中国药科大学学报，2004，35（1）：90.

于安有搅拌器、分水器的反应瓶中加入6-甲氧基萘-2-甲醛（2）30 g（0.16 mol），乙酰乙酸乙酯30 mL，苯340 mL，哌啶2 mL，苯甲酸0.7 g，加热回流脱水，直至不再有水生成。加热回流5 h，减压回收溶剂，得棕色油状物（3）。加入乙醇350 mL，10%的Pd-C催化剂20 g，室温常压通入氢气氢化，直至反应完全。过滤，乙醇洗涤。加入5 mol/L的盐酸200 mL，回流5 h。减压除去溶剂，加入适量乙酸乙酯溶解，水洗，再用碳酸钠溶液洗涤至有机相pH8～9，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。用80%的乙醇重结晶，得粗品28.3 g。无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶（1）25 g，收率66%，mp 79.5～80.5℃。

【用途】长效消炎镇痛药萘丁美酮（Nabumetone）原料药。

氢化肉桂酸

C9H10O2，150.18

【英文名】 Hydrocinnamic acid，3-Phenylpropanoic acid

【性状】白色结晶粉末，mp 47～48℃，bp 280℃。易溶于热水、醇、苯、氯仿、醚、冰醋酸、石油醚和二硫化碳，微溶于冷水（约0.6%）。

【制法】方法1　Arterburn J B，et al.Tetrahedron Letters，2000，41：7847.

于常压氢化反应瓶中，加入肉桂酸（2）1 g，无水乙醇15 mL，搅拌溶解。加入Raney Ni 催化剂1 g，减压抽去空气，充入氮气，重复两次后，再用氢气置换氮气。开动磁力搅拌器，进行常压氢化，直至不再吸收氢气为止，约需2 h。抽滤，滤液常压蒸出溶剂，待剩下约1～2 mL时，趁热倒入表面皿中，冷却后得白色（略带绿色）蜡状固体0.8 g，mp 46～48℃，收率80%。

方法2　段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：7.

于安有搅拌器、回流冷凝器的15 L反应瓶中，加入苔状锌1.6 kg，用水浸没，再加入70 g氯化汞制成锌汞齐。倾去水，再加入2 L水及3 L工业盐酸，而后加入肉桂酸（2）600 g（4 mol），搅拌下加热回流1 h后，再加入化合物（2）600 g（4 mol），2 L盐酸，继续回流反应6 h。稍冷后倾出，趁热分出油层，得粗品（1）。将粗品溶于0.2倍的苯中，于10℃放置过夜。抽滤，干燥，mp ＞40℃。减压分馏，得化合物（1）720～780 g，收率60%～65%，mp 48～49℃。

【用途】帕金森病治疗药物甲磺酸雷沙吉兰（Rasagiline mesylate）中间体。

2-[β-（2-噻吩基）乙基]苯甲酸

C13H12O2S，232.30

【英文名】 2-[β-（2-Thienyl）ethyl]-benzoic acid

【性状】无色结晶。mp 110～113℃。

【制法】 ①Murly M S R，Ramalingam T，Sabitha G，et al.Heterocyclic Communications，2001，7（5）：449.②尤启冬，周后元等.中国医药工业杂志，1990，21（7），316.

于高压反应釜中，加入2-[β-（2-噻吩基）乙烯基]苯甲酸（2）100 g（0.435 mol），新蒸馏的DMF 500 mL，10%的Pd-C催化剂6 g，密闭反应釜。用氮气置换空气两次，再用氢气置换氮气。搅拌下于80℃，氢气压力0.5～1 MPa进行氢化，直至不再吸收氢气为止。冷却，放空后打开反应釜。将反应液过滤回收催化剂，用DMF洗涤。合并滤液和洗涤液，搅拌下将其慢慢倒入相当于8.5倍体积并含有0.1% 盐酸的冰水中，析出固体。静置后抽滤，水洗，干燥，得粗品。用4倍量的乙醇重结晶，活性炭脱色，抽滤。滤液中慢慢滴加水至开始析出结晶，加热溶解，静置冷却，析出无色结晶。抽滤，冷乙醇洗涤，干燥，得化合物（1）92.3 g，mp 109～113℃，收率92%。

【用途】镇痛药苯噻啶（Pizotifen）等的中间体。

α-二氢山道年

C14H18O3，234.30

【英文名】 α-Dihydrosantonin

【性状】 mp 102℃。

【制法】 Greene A E，et al.J Org Chem，1974，39（1）：186.

于氢化装置中加入α-山道年（2）5 g，250 mL苯-乙醇（1∶1）混合溶剂，溶解后加入100 mg三苯基膦氯化铑，室温常压氢化反应12 h，吸氢至理论量除去催化剂。剩余物过天然氧化铝柱进行层析分离，用乙酸乙酯-苯（1∶9）洗脱，得粗品。而后用己烷-四氯化碳重结晶，得纯品（1）4.95 g，mp 102℃。

【用途】驱虫剂。

二氢化香芹酮

C10H16O，152.24

【英文名】 Dihydrocarvone，2-Methyl-5-（1-methylethyl）-2-cyclohexene-1-one

【性状】无色或浅黄色液体。bp 100～104℃/1.86 kPa， 1.479。溶于乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于水。

【制法】 Ireland R E and Bey P.Org Synth，1988，Coll Vol 6：459.

于安有电磁搅拌的反应瓶中，加入新制备的氯化三-（三苯基膦）氯化铑①0.9 g（0.94mmol），160 mL苯。减压抽出空气，再充满氢气，如此重复三次。充分搅拌使呈均相。用注射器向反应瓶中加入香芹酮（2）10 g（0.066 mol），用10 mL苯冲洗注射器，搅拌下进行氢化。当吸收理论量的氢气后（约3.5 h）停止氢化。将反应液通过装有120 g干燥硅酸镁（60～100目）的层析柱，用乙醚洗脱。蒸出洗脱剂，减压分馏，收集100～102℃/1.862 kPa的馏分，得二氢化香芹酮（1）9～9.5 g，收率90%～94%。

① 氯化三-（三苯基膦）氯化铑的制备方法如下：将新重结晶的三苯基膦12 g溶于350 mL热乙醇中，加入三水合三氯化铑2 g溶于700 mL热乙醇的溶液，回流30 min。趁热过滤，得到红色结晶。用脱气的乙醚50 mL洗涤，减压干燥，得6.25 g，mp 157～158℃。若制备时乙醇的总体积为200 mL或更少，则得到的产品为橙色，但催化效果没有变化。

【用途】清凉型植物香精。

3-对羟基苯丙酸

C9H10O3，166.18

【英文名】 3-（4-Hydroxyphenyl）propanoic acid

【性状】白色针状结晶。mp 128～130℃。

【制法】邹霈，罗世能，谢敏浩等.中国现代应用药学，1999，16（6）：31.

于反应瓶中加入水600 mL，氢氧化钠60 g，溶解后冷却。加入对羟基肉桂酸（2）40 g（0.24 mol），溶解后再加入W-2 Raney Ni 3 g，于85℃滴加水合肼15 g（0.47 mol），加完后继续于85℃搅拌反应2 h。过滤，用盐酸调至pH1，冰箱中放置，析出针状结晶。过滤，水洗，干燥，得化合物（1）35 g，收率85.4%，mp 128～130℃。

【用途】心脏病治疗药盐酸艾司洛尔（Esmolol hydrochloride）等的中间体。

4'-羟基-2，4-二甲氧基二氢查尔酮

C17H18O4，286.33

【英文名】 4'-Hydroxy-2，4-dimethoxydihydrochalcone

【性状】白色粉末状结晶。

【制法】方旭兵，温秋玲，孙强等.广州化工.2011，39（19）：40.

于反应瓶中加入4'-苄氧基-2，4-二甲氧基查尔酮（2）1.8 g（6.3 mmol），THF 80 mL，甲醇20 mL，搅拌溶解。搅拌下加入甲酸铵1.9 g，10%的Pd-C催化剂0.2 g，于25℃搅拌反应，其间用TLC跟踪反应，约3 h反应完全。滤去催化剂，减压浓缩。加入适量丙酮，再次过滤除去多余的甲酸铵。减压浓缩，过硅胶柱纯化，得白色粉末状结晶（1）1.05 g，收率73%。

【用途】中药龙血竭提取物，具有良好的镇痛作用。

二氢诺卜醇

C11H20O，168.28

【英文名】 Dihydronopol

【性状】浅黄色油状液体。

【制法】张磊，薛忠辉，陈国良.化学试剂，2007：29（10）：640.

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入诺卜醇（2）17.0 mL，环己烯10 mL（0.1 mol），甲苯40 mL，5%的Pd-C催化剂0.1 g，搅拌下加热回流反应48 h。冷至室温，过滤，减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱纯化，用石油醚-二氯甲烷（3∶1）洗脱，得浅黄色油状液体（1）14.5 g，收率86%。

【用途】选择性胃肠道钙离子拮抗剂，用于治疗肠易激综合症药物匹维溴铵（Pinaverium bromide）的中间体。

3-甲氧基-4-羟基苯乙胺盐酸盐

C9H13NO2·HCl，203.67

【英文名】 3-Methoxy-4-hydroxybenzeneethylamine hydrochloride

【性状】白色固体。mp 204～208℃。

【制法】王幼筠.齐鲁工业大学学报，1990，4（3）：1.

于反应釜中加入锌粉3 kg，水3 L，95%的乙醇1.5 L，化合物（2）500 g，搅拌下慢慢加入浓盐酸。微热至40～50℃。继续滴加浓盐酸，反应温度升至50～60℃，快速搅拌。反应结束后，滤去过量的锌粉。滤液用纯碱中和至pH8～9，过滤。滤液用正丁醇提取，提取液减压浓缩，得油状液体。加入甲醇盐酸溶液回流1～2 h。趁热过滤，滤液减压浓缩，剩余物冷却析晶。抽滤，少量甲醇洗涤，干燥，得浅棕色粉末（1）180 g，收率72%，mp 204～208℃。

【用途】抗休克和强心药多巴胺（Dopamine）中间体。

3-蒎烷胺

C10H21N，155.28

【英文名】 3-Pinanamine

【性状】无色液体。bp 83℃/1.73 kPa。

【制法】 ①Rathke M W and Millard A A.Org Synth，1988，Coll Vol 6：943.②杨益琴，李艳苹，王石发，谷文.有机化学，2009，29（7）：1082.

O-硫酸羟胺：于反应瓶中加入粉状硫酸羟胺26 g（0.15 mol），剧烈搅拌下于20 min滴加氯磺酸60 mL（107.4 g，0.92 mol）。加完后于100℃油浴中反应5 min，冷至室温。搅拌下滴加乙醚200 mL，约30 min加完。过滤，依次用THF 300 mL、乙醚200 mL洗涤，干燥，得产品34～35 g，收率95%～97%，纯度96%～99%。

3-蒎胺（1）：于反应瓶中（反应瓶一边加热一边用干燥的氮气吹扫），加入硼氢化钠3.12 g（82.4 mmol），乙二醇二甲醚100 mL，（±）-α-蒎烯（2）27.25 g（200 mmol），冰浴冷却。搅拌下慢慢滴加三氟化硼-乙醚溶液15.6 g（0.11 mol），约15 min加完。撤去冰浴，室温搅拌反应1 h。慢慢滴加由O-硫酸羟胺24.9 g（0.22 mol）溶于100 mL乙二醇二甲醚的溶液，约5 min加完。加完后于100℃油浴中搅拌反应3 h。冷至室温，搅拌下滴加80 mL浓盐酸和800 mL水，乙醚提取（100 mL×2），弃去乙醚层。水层用固体氢氧化钠（约需60～65 g）碱化，乙醚提取（100 mL×2）。合并乙醚层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液置于500 mL反应瓶中，冰浴冷却，搅拌下滴加由85%的磷酸12 g（0.1 mol）溶于100 mL乙醇的溶液，约10 min加完。过滤，滤饼置于1 L反应瓶中，加入300 mL热水，搅拌下油浴加热使固体溶解（120～130℃）。趁热过滤，滤液冷却后，过滤，干燥器中干燥，得产品（1）的磷酸盐16.6 g，收率33.1%。母液中可以回收产品4.4 g，共得磷酸盐21 g，收率41.8%，mp 276～280℃（分解）。

将磷酸盐20 g（0.08 mol）溶于80 mL 3 mol/L的氢氧化钠溶液中，乙醚提取（100 mL×2），合并乙醚层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋转浓缩蒸出溶剂，而后减压蒸馏，收集83℃/1.73 kPa的馏分，得化合物（1）11.8 g，收率93%。

【用途】新药开发中间体。

1-甲基环己醇

C7H14O，114.19

【英文名】 1-Methylcyclohexanol

【性状】无色黏稠液体。mp 25℃，bp 155℃，70℃/3.33 kPa。 0.9194，nD 1.4595。溶于苯、氯仿、乙醇，不溶于水。具有芳香与薄荷的气味。

【制法】 Jerkunica J M，Traylor T G.Org Synth，1988，Coll Vol 6：766.

于反应瓶中加入醋酸汞95.7 g（0.3 mol），300 mL蒸馏水，搅拌溶解。加入乙醚300 mL，剧烈搅拌下慢慢滴加1-甲基环己烯（2）28.8 g（0.3 mol），加完后室温继续搅拌反应30 min。加入6 mol/L的氢氧化钠溶液150 mL，而后滴加0.5 mol硼氢化钠溶于3 mol/L氢氧化钠的溶液，调节滴加速度，并用冰水浴冷却，保持反应温度在25℃以下。将反应物室温搅拌反应2 h，此时可以看到发亮的汞。静置后分出汞。分出乙醚层，水层用乙醚提取两次，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥。先蒸出乙醚，再继续蒸馏，收集154.5～156℃的馏分，得化合物（1）24～25 g，收率70%～75%。

【用途】降压药硫酸胍乙啶（Guanethidine sulfate）等的中间体。

N-[4-[2-（新戊酰氨基）-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯

C30H41N5O7，583.68

【英文名】 Diethyl N-[4[2-（pivaloylamino）-4-hydroxy-5，6，7，8-tetrahydropyrido-[2，3-d]pyrimidin-6-ylethyl]benzoyl]-L-glutamate，Diethyl 2-[4-[2-（4-hydroxy-2-pivalamido-5，6，7，8-tetrahydropyrido[2，3-d]pyrimidin-6-yl）-ethyl]benzamido]pentanedioate

【性状】白色固体。mp ＞250℃。

【制法】 Taylor E C，Wong S K.J Org Chem，1989，54（15）：3618.

于氢化装置中加入化合物（2）0.59 g（1.0 mmol），5%的Pd-C催化剂1.5 g，三氟乙酸30 mL，于0.365 MPa氢气压力下室温反应24.5 h。以二氯甲烷稀释，硅藻土过滤。减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷中，以碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物过硅胶柱纯化，以4%的CH3OH-CH2Cl2洗脱，得白色固体（1）0.60 g，收率100%，mp ＞250℃。

【用途】抗肿瘤药物甲氨蝶呤（Methotrexate）中间体。

（E）-1-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-3-甲基戊-1，4-二烯-3-醇

C16H21O2，245.34

【英文名】（E）-1-（4-Methoxy-2，3，6-trimethylphenyl）-3-methylpenta-1，4-dien-3-ol

【性状】 mp 46～47℃。

【制法】陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：42.

于氢化反应装置中加入化合物（2）244 g（1 mol），己烷400 mL，10%的Pd-C催化剂45 g，于室温、常压氢化反应至吸收氢气达理论量。过滤，回收催化剂（套用），用300 mL乙酸乙酯洗涤。减压回收溶剂，得化合物（1），mp 46～47℃。

【用途】抗牛皮癣药阿维A酯（Etretinate）等的中间体。

丁-2-烯-1，4-二醇

C4H8O2，88.11

【英文名】 But-2-ene-1，4-diol